A T-gyilkosok elpusztítják a HIV-vírust. A HIV hatása a t-segítőkre

Annak ellenére, hogy a HIV viszonylag fiatal kora összehasonlítva a hosszú életű fertőzésekkel, mint például a malária vagy a tuberkulózis, a vírus évente mintegy 30 millió embert fertőz meg világszerte. Évente 2,5-3 millió ember hal meg szerzett immunhiányos szindrómában - körülbelül ugyanannyival, mint a malária, és kétszer annyian, mint a tuberkulózisban.

Több tucat rendkívül aktív vírusellenes gyógyszer feltalálása és gyors bevezetése lehetővé tette a betegek számára, hogy hosszú ideig normális életet éljenek, de a HIV teljes eliminációjáról szóló beszámolók még mindig inkább tudományos-fantasztikus jellegűek. Mindezek a gyógyszerek egy vagy másik szakaszban lelassítják a vírus felosztását, megakadályozva a genetikai anyag új példányainak képződését vagy egy teljes vírusrészecske összeállását.

James Riley és mtsai. kiadványok a természetgyógyászatban úgy döntött, hogy alapvetően más utat választ, és maga az immunrendszer segíti a vírus kezelését.

A tudósok felfegyverezték az immunrendszer gyilkos sejtjeit a receptor egy új változatával, amely lehetővé teszi számukra a vírus által érintett sejtek felismerését és megsemmisítését.

Természetesen nem ez az első kísérlet arra, hogy az immunrendszer önmagában megbirkózzon a HIV-vel, de a vírus nagy változékonysága és az immunsejtek általi kiaknázása, aláásva munkájukat, nagyban megnehezíti az oltások fejlesztését. Riley és munkatársai úgy döntöttek, hogy azokra a szerekre összpontosítanak, amelyeket kifejezetten a szervezet vírusfertőzött sejtjeinek elpusztítására terveztek - az úgynevezett killer T-sejtekre. A sejtterápia formájában hasonló megközelítés már létezik hatékonynak bizonyult rosszindulatú daganatok kezelésében.

Testünk minden sejtjének felszínén vannak úgynevezett I. típusú hisztokompatibilitási komplex molekulák, az MHC I (az angol Major Histocompatibility Complex-ből). Ez a szerkezet egyfajta "kijelző", amelyen a sejt belsejében lejátszódó fehérjeszintézis folyamatok jelennek meg. Valahányszor egy új fehérje képződik a sejtben, annak egy tíz-tizenöt aminosavból álló kis része a felszínre kerül, ahol az MHC I részeként „megjelenik”.

A T-gyilkosok folyamatosan "átvizsgálják" a test összes sejtjét, és ha az egyiken az említett aminosavlánc idegennek bizonyul - amelyre a T-gyilkost kiképzik, akkor azonnal megsemmisítésre kerülnek. A vírusokkal és daganatokkal az a probléma, hogy vagy elrejtik saját fehérjeiket az MHC I-ben való reprezentáció elől, vagy olyan nagy a változékonyságuk, hogy az immunitás egyszerűen nem képes lépést tartani a folyamatosan változó ellenségekkel.

Az immunhiányos vírus híres kivételes változékonyságáról, de olyan fehérjéi is vannak, amelyekkel nem igazán lehet játszani. Az egyiket p17-nek hívják.

A virológusok a HIV-azonosítás célpontjául egy kis, 9 aminosav hosszúságú - a 77. és 85. aminosav közötti - részt választották ennek a fehérjének, az SL9 kódnévvel. A HIV-fertőzés négyből három esetben ez a lánc szükségszerűen a sejtek felszínére kerül.

A kaukázusiak döntő többségében van egy TCR 868 T-sejt-receptort kódoló gén, amely elindítja a fertőzött sejtek elpusztítására irányuló programot, amikor az SL9-hez kötődik. A probléma az, hogy a receptor még akkor sem, ha találkozik ezzel a lánccal, nem mindig kötődik hozzá és nagyon rövid ideig. Az SL9-specifikus sejtek szaporítására és a HIV-fertőzött sejtek elpusztítására parancsokat ritkán adnak ki. Ennek eredményeként a vírus gyorsabban szaporodik, mint a gyilkos T-sejtek, ami elpusztíthatja.

Riley és munkatársai izolálták a TCR 868-at kódoló DNS-t, és több, kissé eltérő másolatot készítettek. Az ebből a mátrixból leolvasott fehérjék kissé eltértek a TCR 868-tól, és az SL9-hez is kötődtek. Hogy kiderüljön, melyik a jobb, a tudósok még egyfajta evolúciós versenyt is rendeztek ezeknek a sejteknek a mesterségesen nyert mutáns fehérjék között, és a legerősebbeket túlélésre kényszerítették.

Egyes mutatók szerint a mutáns-győztes több mint 100-szor meghaladta ősét.

Például a T-gyilkos, amelynek felületén a mutáns receptor található, a HIV-fertőzött sejttel való kötődési ideje 1 percről 2,5 órára nőtt. In vitro tenyésztési körülmények között ez lehetővé tette a gyilkos T-sejtek számára, hogy elnyomják a HIV szaporodását, sőt elegendő mennyiségű citokint termeljenek, amelyek a szervezetben csak fokozhatják a pusztító reakciót.

De ami a legfontosabb, a mutáns receptor gén beillesztése a T-killer genomba ugyanezt a hatást eredményezte, még akkor is, ha a megváltozott SL9 láncok voltak a célpontok.

Riley és munkatársai várhatóan már a következő évben megkezdik az AIDS-betegek kezelésének új módszerével kapcsolatos első kísérleteket - ha a már folyamatban lévő egereken végzett tesztek sikeresnek bizonyulnak. A hozzávetőleges kezelési terv hasonlít a daganatok sejterápiájának meglévő módszereire, azzal a különbséggel, hogy az orvosok nem a legmegfelelőbb sejteket választják ki a beteg T-gyilkosai közül, hanem génterápiával hozzák létre őket.

Egy hozzávetőleges kezelési séma így fog kinézni: egy vért veszünk egy páciensből egy vénából, az összes gyilkos T-sejtet izoláljuk ebből a vérből, majd a "mutáns 868" -ot kódoló gént aktív formában beillesztjük a DNS-be, miután amelyeket a sejteket in vitro tenyésztésben megsokszoroznak, és visszafecskendeznek a betegnek. Ennek eredményeként a HIV-fertőzött sejtek hatékony felismerésére képes T-gyilkosok a testbe kerülnek, a véráramon keresztül eloszlanak, és minden egyes célponttal való találkozás új T-gyilkosok kialakulásához vezet, csak fokozva a pusztító reakciót .

A Gazeta.Ru mindenképpen megmondja, mennyire lesznek eredményesek ezek a kísérletek, és maguk a tudósok is tervezik az általuk kifejlesztett módszer alkalmazását új T-receptorok létrehozására a daganatok elleni küzdelemben.

Az AIDS-betegség kialakulásának több szakasza van, amelyeket a HIV titerje és a HIV elleni antitestek száma határoz meg. A második módszer kevésbé pontos, különösen a későbbi szakaszokban, amikor gyakorlatilag nincs immunitás.
A betegség első szakaszát akutnak nevezik, és ebben az időben a betegek nagyon fertőzőek. A fertőzés után körülbelül három hétig a legtöbb embernél homályos tünetek jelentkeznek, például láz, fejfájás, bőrkiütések, duzzadt nyirokcsomók és kényelmetlenség. Ebben az időben a vírus koncentrációja a vérben nagyon magas, elterjed a testben, gyakran mutálódik. A CD4 limfociták száma, amely általában legalább 800 sejt 1 vérben, élesen csökken, és a HIV-titer megnő. További 1-3 hét elteltével ezek a tünetek fokozatosan eltűnnek. Ekkorra az immunrendszer átveszi a betegség irányítását: a CD4 sejtek stimulálják a többi T-limfocitát (CD8 vagy T-killer sejteket), amelyek intenzíven elpusztítani kezdik a HIV-t termelő fertőzött sejteket. Ezenkívül nagyszámú antitest képződik a HIV ellen, amelyek a sejteken kívüli szabad vírusrészecskékhez kötődnek és inaktiválják azokat.
Az akut fázis végén bekövetkező aktív immunválasz segíti a testet a CD4 sejtpopuláció fenntartásában. Ez nagyon fontos a fertőzés elleni későbbi küzdelem szempontjából. Ezen túlmenően, ha a CD4 sejtek teljesen eltűntek, az immunrendszer nem képes megjavítani őket, még akkor sem, ha a HIV teljesen eltávolodik a szervezetből.
Az akut stádium után tünetmentes vagy krónikus stádium lép fel, amely 10 vagy több évig is eltarthat. Ebben az időben a fertőzött emberek jól érzik magukat, a vérben a CD4 limfociták szintje megközelíti a normális szintet, bár nem magas (500–750 1 mm3 vérben). A HIV tartalma a vérben egy bizonyos szinten stabilizálódik, amelyen a betegség további fejlődése nagymértékben függ. Ebben az esetben a vírus nem megy passzív állapotba, mint azt korábban gondolták, hanem továbbra is intenzíven szaporodik és tönkreteszi az immunrendszert. A betegek látszólag jó egészségi állapotát azzal magyarázzák, hogy az immunrendszer hatalmas mennyiségben termeli a CD4 limfocitákat, így a vér tartalmuk olyan szinten marad, amely elegendő más kórokozók elleni küzdelemhez.
A vírus elleni folyamatos küzdelem során az immunrendszer fokozatosan kimerül, és végül a vérben a CD4-sejtszám gyorsan csökken. Amikor 1 mm3 vérben eléri a 200 sejtet, a HIV-hordozók AIDS-es betegekké válnak. Ez az úgynevezett korai tüneti szakasz több hónaptól több évig is eltarthat. Ebben az időszakban általában társbetegségek alakulnak ki, amelyek általában nem veszélyesek a HIV-vel nem fertőzött emberekre.
Amikor a vérben a CD4 limfociták tartalma 100 sejt alá csökken 1 mm3-ben, késői tüneti szakasz lép fel, amelyet az immunrendszer jelentős megsemmisítése és súlyos fájdalmas állapot jellemez. Ez a szakasz több hónaptól több évig is eltarthat. A beteg élesen lefogy, állandó fáradtságot érez; immunrendszere gyakorlatilag nem funkcionális. Egy idő után a betegség az utolsó stádiumba kerül, amikor a CD4 limfociták száma 50 mm-re csökken 1 mm3-ra vagy annál kevesebbre. Ez a szakasz 1-2 évig tart, ezt követően az AIDS-hez kapcsolódó fertőző betegségek vagy a rák miatt bekövetkező halál következik be.
A betegség kialakulása nagymértékben függ a betegek egyéni jellemzőitől. Tehát egyidejűleg előforduló betegségek a 200-nál nagyobb CD4 limfocita szint mellett is megjelenhetnek - ebben az esetben egy fertőző betegség lefolyása lehetővé teszi az AIDS diagnosztizálását, tekintet nélkül a betegek vérében lévő tartalmukra. Különleges kezelés nélkül a várható élettartam a HIV-fertőzés után általában 10-11 év, de egyes esetekben nem haladja meg az egy évet, és a HIV-fertőzöttek 4-7% -ánál a vérben a normális CD4 limfocitaszám 8, ill. több év, míg a betegek élettartama meghaladja a 20 évet.

Az emberi immunhiányos vírus (HIV) elleni küzdelem nem áll le, és bár az emberiség továbbra is megoldatlan problémája. A modern kezelési módszerek a fertőzöttek életét szinte az egészséges emberek várható élettartamára hosszabbítják meg, ugyanakkor csak elnyomják a vírus replikációját, nem engedik a teljes gyógyulást. A HIV-vel fertőzött sejtek egy része nem pusztul el, és a vírus látens (rejtett) tározójává válik. Az Egyesült Államok tudósai speciális antitesteket fejlesztettek ki, amelyek a citotoxikus T-sejteket irányítják a látens HIV-sejtek megtámadására. A megközelítés közvetlen alkalmazásának kilátásai nem nyilvánvalóak, de a kapott eredmények fontos lépést jelenthetnek az AIDS teljes gyógyulásának eszközeinek és módszereinek kidolgozása felé.

A bispecifikus antitestek kifejlesztése az immunológia és az orvostudomány egyik legfrissebb fejleményének tekinthető, különösen a rák kezelésében. A kezelés ezen megközelítését a huszadik század 80-as évek közepén kezdték tanulmányozni, és meglehetősen gyorsan kutattak in vitro megmutatta, hogy nagy lehetőségei vannak. A hagyományos természetes antitestekkel (3. ábra) ellentétben a bispecifikus antitestek mesterséges fehérjeszerkezetek, amelyek két különböző antitest fragmenséből állnak (4. ábra), és ezért két különböző antigénhez kötődnek. Leggyakrabban és sikeresebben alkalmazzák őket a rák kezelésében. Ezekben az esetekben a legtöbbször úgy vannak megtervezve, hogy az immunrendszer citotoxikus T-sejtjeit (T-gyilkos sejtjei) (felszíni antigén CD3-al) megkötik a megsemmisíteni kívánt rákos sejtekkel (felszíni antigénjük révén).

Az első bispecifikus antitestek valójában háromfunkciós antitestek voltak (lásd: Trifunkcionális antitestek), amelyeket rákos sejtek megcélozására terveztek. Két könnyű és két nehéz fehérje láncból álltak (4. ábra). Mindegyik pár két különböző antitestből származik. Két antigénkötő hely (Fab, fragmens antigénkötő) két különböző antigént ismert fel. A konstans régió (az immunglobulin kristályosítható fragmense, a kristályosítható fragmens fragmense) az antigénnel egy harmadik kötőhelyet képezett, ezért a "trifunkciós antitestek" elnevezést.

De a tudósok útján nehézségek merültek fel: a bispecifikus antitesteket nem volt könnyű nagy mennyiségben előállítani, és mindenféle teszt sokáig tartott. Ezenkívül kiderült, hogy az ilyen antitestek használata számos mellékhatással jár együtt, mint például az immunogenitás (az immunválasz kiváltásának képessége), a mérgező anyagok felszabadulása, valamint a szervezet rövid élettartama.

E problémák megoldására később más típusú bispecifikus antitesteket fejlesztettek ki, amelyek antitestfragmenseket tartalmaznak - kémiailag kapcsolt Fab-okból, csonka doménekből, amelyek felismerik az antigéneket, fúziós fehérjékből, amelyek a különböző antitestek egymáshoz kapcsolódó felismerési doménjei (4. ábra). Számos bispecifikus antitesten alapuló rákellenes gyógyszert már bevezettek a klinikai gyakorlatba, például a bispecifikus „T-sejtes mobilizátor” BiTE alapján kifejlesztett Catumaxomab és Blinatumomab akut limfoblasztos leukémia ellen.

Meg kell jegyezni, hogy a HIV-termelő sejtek elleni bispecifikus antitesteket először 25 évvel ezelőtt fejlesztették ki, de ezek tökéletlenek voltak, és nem használták őket kezelésként (lásd J. Berg és mtsai., 1991. Bispecifikus antitestek, amelyek közvetítik a bármely törzs humán immunhiányos vírusával fertőzött sejtek és A. Traunecker és mtsai., 1991. A bispecifikus egyláncú molekulák (Janusins) a citotoxikus limfocitákat célozzák meg HIV-fertőzött sejteken). Ez abban az időben volt, amikor még nem fejlesztettek ki hatékony vírusellenes gyógyszereket, és a kutatók a HIV elleni küzdelem különböző módszereit tesztelték. A tárgyalt cikkek szerzői tovább mentek: a bispecifikus antitestek konstrukciói tökéletesebbé váltak, és ami a legfontosabb, a látens HIV-rezervoárok ellen irányultak.

Mindkét csapat leírja a bispecifikus antitestek kifejlesztését és tulajdonságainak tanulmányozását, amelyben a gp120 HIV felszíni antigén elleni antitest fragmenseit kombinálják a CD3 T-gyilkosok felszíni antigénjével szembeni antitest fragmensekkel, amelyek a sejtek immunitásának elengedhetetlen elemei. A számítás, akárcsak a rákellenes antitestek esetében, arra a tényre vonatkozik, hogy egy ilyen konstrukció a T-gyilkosokat HIV-vel fertőzött sejtekhez "vonzza", amelyek elpusztítják őket (5. és 6. ábra).

Noha mindkét vizsgálat filozófiája ugyanaz, a bennük lévő antitestek szerkezete kissé eltér egymástól (A. Pegu és mtsai csoportjában tökéletesebbnek tűnik). Az a tény, hogy ahhoz, hogy a "T-sejt + antitest" komplex felismerje a látens HIV-rezervoárokat, provokálni kell őket a vírus felszíni fehérjéinek előállítására. A csoport munkájában J. Sung és mtsai. ezt sejtek kezelésével érték el in vitro fitohemagglutinin - növényi eredetű fehérje, a hiszton-deacetiláz enzim gátlója. A csoport munkájában A. Pegu és mtsai. ilyen "provokációra" nem volt szükség: bispecifikus antitestjeik maguk is indukálhatják a vírus felszíni fehérjéinek termelését a látens HIV-sejtekben. Kimutatták, hogy a rendszerek hatékonyan megölik in vitro mind a látens HIV sejteket, mind a betegektől kapott fertőzött sejteket.

Mindkét munka szerzői úgy vélik, hogy az általuk létrehozott bispecifikus antitestek potenciálisan hatékony immunterápiás szerekké válhatnak a HIV látens tározóinak kiküszöbölésére. Mind a tudományos közösségnek, mind a társadalomnak örömmel kell fogadnia és támogatnia kell a HIV teljes gyógyítására irányuló kutatásokat. De ebben az esetben a leírt megközelítés klinikai alkalmazásának kilátásai még nem teljesen nyilvánvalóak, további részletes vizsgálatokra van szükség. A leírt vizsgálatokat elvégeztük in vitroés nem ismert, hogy az elért hatások milyen mértékben fognak végbemenni a szervezetben. Ismeretes, hogy az idegen antitestekkel végzett immunterápia immunválaszt indukál a szervezetben ezekkel az antitestekkel szemben. És ilyen mellékhatást valóban megfigyelt az A. Pegu és munkatársai. majmokkal végzett kísérletek során.

Az a szer, amely HIV-antigének termelését indukálná látensen fertőzött sejtekben, az egészséges sejtek károsítása nélkül, még mindig nem ismert. Ezenkívül a HIV látens tározói elhelyezkedhetnek például a központi idegrendszerben, ahol a fehérje-molekulák behatolása a vér-agy gát jelenléte miatt nehéz. Általában még mindig nagyon távol áll a kapott eredmények alkalmazásától, és sokkal több kutatásra van szükség. Ennek ellenére a szóban forgó munka fontos lépésnek tűnik a HIV teljes megszüntetését szolgáló eszközök és módszerek kifejlesztése felé.

Források:
1) Julia A. M. Sung et al. A kettős affinitású újra célzó fehérjék a látensen HIV-fertőzött sejtek T-sejtek által közvetített citolízisét irányítják // A Journal of Clinical Investigations. 2015. V. 125. P. 4077-4090.
2) Amarendra Pegu és mtsai. HIV-1-vel látensen fertőzött humán CD4-sejtek aktiválása és lízise // Nature Communications... 2015. V. 6. Cikkszám: 8447.
3) Douglas D. Richman. HIV: Gyógyítás megöléssel // Természet... 2015. V. 528. P. 198-199. (Népszerű összefoglalás a tárgyalt cikkekről.)

Vjacseszlav Kalinin

A. LUSHNIKOVA, a biológiai tudományok kandidátusa. A Scientific American-ból adaptálva.

Az emberi immunhiányos vírust (HIV) 1983-ban fedezték fel egyszerre két laboratóriumban: a francia Pasteur Institute-ban, Luc Montagnier irányításával, valamint a National Cancer Institute-ban (USA), Robert Gallo és munkatársai. Most már senkinek nincs kétsége afelől, hogy a HIV szörnyű betegséget okoz, a "huszadik század pestisét" - az AIDS-et (ez a név a "szerzett immunhiányos szindrómát" jelenti). Több mint egy évtizedes kutatástörténet során azonban számos rejtély halmozódott fel e betegség kialakulásával kapcsolatban. Például az immunhiányos vírussal fertőzött emberek egy részében a betegség jelei több év után jelentkeznek, vagy egyáltalán nem jelentkeznek. Kiderült, hogy vannak olyan emberek, akik ellenállnak az AIDS-nek. Hány ilyen ember, milyen tulajdonságokkal rendelkezik, nem ez a kulcsa a szörnyű betegség gyógyulásának? A megjelent cikk megpróbálja megválaszolni ezeket a kérdéseket.

Így működik az emberi immunhiányos vírus. Belül egy örökletes anyag - két RNS-molekula, a felszínen - héjfehérjék vannak.

Normális immunitású embernél a CD8 receptor molekulát a felszínén hordozó gyilkos sejtek hormonszerű kemokineket választanak ki.

Ha egy személy normális CCR5 génnel rendelkezik, akkor ennek a génnek az ellenőrzése alatt egy fehérje termelődik a célsejtekben, amely egy másik fehérjével (CD4) együtt a sejt immunrendszeri vírusának "leszállási helyeként" szolgál. felület.

Egy tű a szénakazalban

A genetikusok régóta ismerik az egerek bizonyos vírusokkal szembeni rezisztenciájú génjeit, például a leukémia vírussal szemben. De léteznek-e ilyen gének az emberekben, és ha igen, mi a szerepük az AIDS elleni védelemben?

Stephen O "Brian és Michael Dean és munkatársaik az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetében évek óta keresik az ilyen géneket az emberekben.

A 80-as évek elején amerikai tudósok sok embert tanulmányoztak, akik egy vagy másik ok miatt megfertőződhetnek immunhiányos vírussal. Több ezer vérmintát elemeztek, és megmagyarázhatatlannak tűnő jelenséget találtak: a vizsgáltak 10-25% -ában a vírust egyáltalán nem fedezik fel, és a HIV-hordozók körülbelül 1% -a viszonylag egészséges, vagy nincsenek AIDS jelei, vagy nagyon gyenge, és az immunrendszer rendben. Van-e valamilyen ellenállás a vírus ellen néhány emberben? És ha igen, akkor mi kapcsolódik hozzá?

Laboratóriumi egereken, patkányokon, tengerimalacokon és nyulakon végzett kísérletek azt mutatták, hogy a különféle vírusfertőzésekkel szembeni rezisztenciát gyakran gének egész sora határozza meg. Kiderült, hogy egy hasonló mechanizmus határozza meg az emberi immunhiányos vírussal szembeni rezisztenciát.

Ismert, hogy sok gén felelős bizonyos fehérjék termeléséért. Gyakran előfordul, hogy ugyanaz a gén több módosított változatban létezik. Az ilyen "sokoldalú" géneket polimorfoknak nevezzük, és variánsaik felelősek lehetnek a sejtben másként viselkedő különböző fehérjék termeléséért.

Összehasonlítva a sokféle génkészletet hordozó egerek és a kisszámú génvariánssal rendelkező egerek vírusok iránti fogékonyságát, a tudósok arra a következtetésre jutottak, hogy minél heterogénebb állatok genetikailag genetikai szempontból ritkábban fertőződtek meg a vírussal. Ebben az esetben feltételezhető, hogy a genetikailag sokszínű emberi populációkban elég gyakran kell találkozni a HIV-vel szembeni rezisztenciát meghatározó génvariánsokkal. Az AIDS előfordulásának elemzése a különféle nemzetiségű amerikaiak körében egy másik jellemzőt tárt fel: az európai származású amerikaiak ellenállóbbak, míg az afrikai és ázsiai ellenállás közel nulla. Hogyan magyarázhatók az ilyen különbségek?

A választ erre a kérdésre a 80-as évek közepén javasolta Jay Levy amerikai virológus, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem munkatársa. Levy és munkatársai megpróbálták kideríteni, hogy a vírus pontosan mely sejteket a szervezetben fertőzi meg. Megállapították, hogy miután a vírus megfertőzi az immunsejteket, könnyen felismeri őket egy másik típusú immunsejt, az úgynevezett gyilkos T-sejtek. A gyilkosok elpusztítják a vírussal fertőzött sejteket, megakadályozva a vírus további szaporodását. A gyilkos sejtek egy speciális molekulát hordoznak a felszínükön - a CD8-receptort. A vevőantennához hasonlóan "felismeri" a vírussal fertőzött sejtek jeleit, és a gyilkos sejtek elpusztítják őket. Ha a CD8 molekulát hordozó összes sejtet eltávolítják a vérből, akkor hamarosan számos vírusrészecske található a szervezetben, a vírus gyorsan szaporodik és a limfociták elpusztulnak. Ez a megoldás kulcsa?

1995-ben egy amerikai tudóscsoport R. Gallo vezetésével olyan anyagokat fedezett fel, amelyek gyilkos sejtekben termelődnek, amelyek CD8 molekulákat hordoznak és gátolják a HIV szaporodását. Kiderült, hogy a védőanyagok hormonszerű molekulák, úgynevezett kemokinek. Ezek olyan kis fehérjék, amelyek az immunsejtek felszínén lévő receptor molekulákhoz kapcsolódnak, miközben a sejtek a gyulladás vagy a fertőzés helyére jutnak. Maradt egy "kapu" megtalálása, amelyen keresztül a vírusrészecskék behatolnak az immunsejtekbe, vagyis meg kell érteni, hogy a kemokinek mely receptorokkal lépnek kölcsönhatásba.

Az immunsejtek Achilles-sarka

Nem sokkal a kemokinek felfedezése után Edward Berger, az Egyesült Államok Bethesdában, az Országos Allergiás és Fertőző Betegségek Intézetének biokémikusa az immunsejtekben komplex fehérjét fedezett fel, amelyet elsősorban vírus (ún. Célsejtek) támadtak meg. Ez a fehérje, mintegy áthatja a sejtek membránjait, és elősegíti a vírusrészecskék "leszállását" és fúzióját az immunsejtek héjával. Berger ezt a fehérjét "fuzinnak" nevezte, az angol fúzió - fúzió szóból. Kiderült, hogy a fuzin rokon a kemokin receptor fehérjékkel. Ez a fehérje nem szolgál átjáróként az immunsejtek számára, amelyeken keresztül a vírus bejut? Ebben az esetben valamilyen más anyag fuzinnal való kölcsönhatása lezárja a vírusrészecskék hozzáférését a sejtbe: képzelje el, hogy egy kulcsot helyeznek a zár kútjába, és a vírusos „kiskapu” eltűnik. Úgy tűnik, hogy minden a helyére került, és a kemokin - fuzin - HIV közötti kapcsolat már nem volt kétséges. De vajon igaz-e ez a séma a vírussal fertőzött minden típusú sejtre?

Míg a molekuláris biológusok a sejtek felszínén zajló események összetett kuszaságát bontogatták, addig a genetikusok folytatták az immunhiányos vírussal szembeni rezisztencia génjeinek kutatását az emberekben. A National Cancer Institute amerikai kutatói vérsejtek és különféle szövetek tenyészeteit nyerték HIV-vel fertőzött betegek százaitól. DNS-t izoláltak ezekből a sejtekből rezisztencia gének keresése céljából.

Ahhoz, hogy megértsük, mennyire nehéz ez a feladat, elég emlékezni arra, hogy az emberi kromoszómák körülbelül 100 ezer különböző gént tartalmaznak. E gének akár egy századának tesztelése több évig tartó kemény munkát igényelne. A jelölt gének köre jelentősen szűkült, amikor a tudósok azokra a sejtekre összpontosítottak, amelyeket a vírus elsősorban megfertőz - az úgynevezett célsejtekre.

Számos ismeretlen egyenlete

Az immunhiányos vírus egyik jellemzője, hogy génjei a fertőzött sejt örökletes anyagába kerülnek, és egy ideig ott "elrejtőznek". Amint ez a sejt növekszik és szaporodik, a vírusgének a sejt saját génjeivel együtt szaporodnak. Ezután bejutnak a leánysejtekbe és megfertőzik őket.

A sok HIV-fertőzés kockázatának kitett ember közül kiválasztották a vírussal fertőzötteket és azokat, akik a betegekkel való állandó kapcsolat ellenére sem lettek HIV-hordozók. A fertőzöttek közül viszonylag egészséges és az AIDS gyorsan kialakuló jeleit mutató csoportokat azonosítottak, akik kísérő betegségekben szenvedtek: tüdőgyulladás, bőrrák és mások. A tudósok a vírus és az emberi test kölcsönhatásának különböző lehetőségeit tanulmányozták. Ennek az interakciónak a különböző eredményei nyilvánvalóan a vizsgált emberek génkészletétől függtek.

Kiderült, hogy az AIDS-sel szemben rezisztens emberek mutálták, megváltoztatták a kemokin-receptor génjeit, egy molekulát, amelyhez egy vírus kötődik, hogy bejuthasson az immunsejtbe. Nem érintkezhetnek immunsejtekkel egy vírussal, mivel nincs "befogadó eszköz".

Ugyanakkor Michael Simpson és Marc Parmentier belga tudósok izolálták egy másik receptor génjét. Kiderült, hogy ez egy fehérje, amely receptorként is szolgál a HIV-kötődéshez az immunsejtek felszínén. Csak e két receptor molekula kölcsönhatása az immunsejt felszínén hozza létre a vírus "leszállóhelyét".

Tehát a sejtek immunhiányos vírussal történő fertőzésének fő bűnösei a CCR5 és CD4 nevű receptormolekulák. Felmerült a kérdés: mi történik ezekkel a receptorokkal HIV-rezisztencia esetén?

Mary Carrington, a Cancer Institute amerikai kutatója 1996 júliusában arról számolt be, hogy a CCR5 receptor normál génjét az általa vizsgált betegek csupán egyötödénél találták meg. A gén variánsainak további keresése kétezer beteg között meglepő eredményeket hozott. Kiderült, hogy azoknak az embereknek a 3% -ában, akik a betegekkel való érintkezés ellenére sem fertőződtek meg a vírussal, a CCR5 receptor génje megváltozott, mutáns. Például két New York-i homoszexuális - egészséges, a fertőzöttekkel való érintkezés ellenére - vizsgálata során kiderült, hogy sejtjeikben egy mutáns CCR5 fehérje képződik, amely nem képes kölcsönhatásba lépni a vírusrészecskékkel. Hasonló genetikai variánsokat csak az európai származású amerikaiaknál vagy a nyugat-ázsiai bevándorlóknál találtak, míg az afrikai és kelet-ázsiai származású amerikaiak nem találtak "védõ" géneket.

Kiderült az is, hogy egyes betegek fertőzéssel szembeni ellenállása csak átmeneti, ha csak egyik szüleiktől kaptak "megmentő" mutációt. Néhány évvel a fertőzés után az ilyen betegek vérében az immunsejtek száma ötször csökkent, és ennek hátterében AIDS-sel összefüggő szövődmények alakultak ki. Így egyszerre csak két mutáns gén hordozója volt immunis a HIV-vel szemben.

De az egy mutáns génnel rendelkezőknek még mindig lassabban alakultak ki az AIDS jelei, mint a két normál génnel rendelkezőknél, és az ilyen betegek jobban reagáltak a kezelésre.

Folytatjuk

A közelmúltban a kutatók különféle rendkívül agresszív vírusokat fedeztek fel. Az ilyen vírusokkal fertőzött embereket még két mutáns gén sem menti meg, amelyek ellenállnak a HIV-nek.

Ez tovább kényszeríti a HIV-rezisztencia gének keresését. A közelmúltban O "Brian és M. Dean amerikai kutatók felfedeztek egy gént, amely az emberben csak egy példányban van jelen, 2-3 évig vagy tovább késlelteti az AIDS kialakulását. Ez azt jelenti, hogy új fegyver jelent meg a Az AIDS-et okozó vírus elleni küzdelem? Valószínűleg a tudósok újabb fátylat nyitottak a HIV rejtelmein, és ez segít az orvosoknak abban, hogy gyógyírt keressenek a „huszadik századi pestis ellen”. Afro-ázsiai népesség számos lakosságában Amerikai emberek, mutáns géneket nem találtak, de ennek ellenére vannak olyan kis csoportok, egészséges emberek, akik kapcsolatban álltak fertőzöttekkel. Ez azt jelzi, hogy más gének léteznek az immunrendszer védelmében egy szörnyű fertőzéstől. Jelenleg csak feltételezhetjük hogy a különböző emberi populációk kifejlesztették saját genetikai védelmi rendszerüket. Nyilvánvalóan más fertőző betegségek, köztük a vírusos hepatitis esetében léteznek a vírus-patogénekkel szembeni rezisztencia génjei is. Most egyetlen genetikus sem vonja kétségbe az ilyen gének létezését az immunodef számára icita. Az elmúlt évek kutatásai reményt adtak arra, hogy megoldást találjanak egy olyan megoldhatatlannak tűnő problémára, mint az AIDS elleni küzdelem. Ki lesz a győztes a HIV elleni küzdelemben - egy személy, a jövő megmutatja.

Tudomány az egészségügy számára

Hogyan kezeljük az AIDS-et. KERESÉSI STRATÉGIA

A legutóbbi vizsgálatok eredményei nemcsak az AIDS-szel foglalkozó tudósokat és szakembereket, hanem a gyógyszerészeket is elgondolkodtatták. Korábban a vírus elleni fertőzés kombinált kezelésére összpontosítottak. Olyan gyógyszereket használtak, amelyek megakadályozzák a vírus szaporodását a sejtben: neviparint és atevirdint. Ez a HIV reverz transzkriptáz inhibitorok úgynevezett csoportja, amelyek megakadályozzák a vírus örökletes anyagának behatolását az immunsejtek DNS-be. A betegség enyhítésére nukleozid analógokkal, például zidovudinnal, didanozinnal és sztavudinnal kombinálják őket. Ezek a gyógyszerek azonban mérgezőek és mellékhatásokkal járnak a szervezetben, ezért nem tekinthetők optimálisnak. Ezeket egyre inkább a HIV befolyásolásának jobb eszközei váltják fel.

A közelmúltban lehetővé vált a vírusrészecskék "leszállásának" megakadályozása a sejtfelszínen. Ismeretes, hogy ez a folyamat a gp120 vírusfehérje sejtreceptorokhoz való kötődése miatt következik be. A HIV-kötőhelyek mesterséges blokkolása kemokinek alkalmazásával védenie kell a sejteket a HIV-inváziótól. Ehhez speciális blokkoló gyógyszereket kell kifejlesztenie.

Egy másik módszer olyan antitestek előállítása, amelyek kötődnek a CCR5 receptorokhoz, amelyek "leszállási helyet" hoznak létre. Az ilyen antitestek megzavarják ezen receptorok és a vírus kölcsönhatását, megakadályozva a HIV sejtekbe jutását. Ezenkívül a CCR5 molekulák töredékei bejuttathatók a testbe. Erre reagálva az immunrendszer antitesteket kezd termelni ezzel a fehérjével szemben, amelyek szintén gátolják a vírusrészecskékhez való hozzáférést.

A vírusrészecskék biztonságossá tételének legdrágább módja az, hogy új mutáns géneket vezetünk be az immunsejtekbe. Ennek eredményeként a vírus "leszállására" vonatkozó receptor összeállítása az "operált" sejtek felszínén leáll, és a vírusrészecskék nem lesznek képesek megfertőzni ezeket a sejteket. Az ilyen védőterápia a legígéretesebbnek tűnik az AIDS-betegek kezelésében, bár nagyon drága.

Az AIDS-et kísérő rákos megbetegedések kezelésében az orvosok leggyakrabban nagy dózisú vegyi anyagokhoz és daganatok besugárzásához folyamodnak, ami megzavarja a vérképzést és egészséges csontvelő-transzplantációt igényel. De mi van akkor, ha donor vérképző sejtként a HIV-fertőzésre genetikailag rezisztens emberektől vett csontvelőt ültetnek át egy betegbe? Feltételezhető, hogy egy ilyen transzplantáció után a vírus terjedése a beteg testében leáll: végül is a donorsejtek ellenállnak a fertőzésnek, mivel nincsenek olyan receptoraik, amelyek lehetővé tennék a vírus behatolását a sejtmembránba. Ez a vonzó ötlet azonban valószínűleg nem valósul meg maradéktalanul a gyakorlatban. Az a tény, hogy a páciens és a donor közötti immunológiai különbségek általában az átültetett szövet kilökődéséhez, és néha súlyosabb következményekhez vezetnek, amikor a donor sejtek megtámadják a befogadó sejtjeitől idegen sejteket, tömeges halálukat okozva. .

Szójegyzék

T gyilkosok- immunsejtek, amelyek elpusztítják a vírussal fertőzött sejteket.

Sejtreceptorok- speciális molekulák a felszínen, amelyek "azonosító jelként" szolgálnak a vírusrészecskék és más sejtek számára.

Receptor gén- a megfelelő fehérje termeléséért felelős gén.

Kemokinek- az immunsejtek felszínén lévő hormonszerű anyagok, amelyek elnyomják a vírus szaporodását a szervezetben.

Sejtkultúra- a testen kívül, a kémcső táptalajában kifejlődő sejtek.

Mutáns gének- megváltozott gének, amelyek nem képesek szabályozni a kívánt fehérje termelését.

Cél cellák- immunsejtek, amelyeket elsősorban a vírus érint.

Számok és tények

Ma a világon 29 millió ember fertőzött immunhiányos vírussal. 1,5 millió ember halt meg már a fertőzés okozta AIDS-fertőzésben.

A legtöbb AIDS-régió Afrika. Európában Spanyolország, Olaszország, Franciaország, Németország a vezető. 1997 óta Oroszország csatlakozott ezekhez az országokhoz. A volt Szovjetunió területén a HIV-fertőzés a következőképpen oszlik meg: 70% - Ukrajna, 18,2% - Oroszország, 5,4% - Fehéroroszország, 1,9% - Moldova, 1,3% - Kazahsztán, a többi - kevesebb mint 0,5%.

1997. december 1-jéig mintegy 7000 immunhiányos vírussal fertőzött embert regisztráltak hivatalosan Oroszországban, főleg szexuális úton.

Oroszországban és a szomszédos országokban több mint 80 AIDS-megelőzési és -ellenőrzési központ működik.