T öldürücüler HIV virüsünü yok eder. HIV'in yardımcılar üzerindeki etkisi

Sıtma veya tüberküloz gibi uzun ömürlü enfeksiyonlara kıyasla HIV nispeten genç yaşına rağmen, virüs her yıl dünya çapında yaklaşık 30 milyon insanı enfekte ediyor. Yılda 2.5-3 milyon insan, edinilmiş immün yetmezlik sendromundan ölmektedir - sıtmadan yaklaşık olarak aynı ve tüberkülozdan iki kat daha fazla.

Düzinelerce yüksek düzeyde aktif antiviral ilacın icadı ve hızlı bir şekilde piyasaya sürülmesi, hastaların uzun süre normal bir yaşam sürmesine izin verdi, ancak HIV'in tamamen ortadan kaldırıldığına dair raporlar hala bilim kurgu gibi. Bütün bu ilaçlar, şu ya da bu aşamada, virüsün bölünmesini yavaşlatarak, genetik materyalin yeni kopyalarının oluşmasını veya bütün bir viral partikülün bir araya gelmesini engeller.

James Riley et al. yayınlar Nature Medicine'de temel olarak farklı bir yol izlemeye ve bağışıklık sisteminin virüsle başa çıkmasına yardımcı olmaya karar verdi.

Bilim adamları, bağışıklık sisteminin öldürücü hücrelerini, virüsten etkilenen hücreleri tanımalarını ve yok etmelerini sağlayan yeni bir reseptör varyantı ile silahlandırdı.

Elbette bu, bağışıklık sisteminin HIV ile kendi başına başa çıkmasını sağlamaya yönelik ilk girişim değil, ancak virüsün yüksek değişkenliği ve onun tarafından bağışıklık hücrelerinin sömürülmesi, çalışmalarını baltalayarak aşıların geliştirilmesini büyük ölçüde karmaşıklaştırıyor. Riley ve meslektaşları, vücuttaki virüs bulaşmış hücreleri yok etmek için özel olarak tasarlanmış ajanlara odaklanmaya karar verdiler - sözde öldürücü T hücreleri. Hücre tedavisi şeklinde benzer bir yaklaşım zaten etkili olduğu kanıtlandı malign tümörlerin tedavisinde.

Vücudumuzdaki her hücrenin yüzeyinde, tip I doku uyumluluğu kompleks molekülleri, MHC I (İngiliz Majör Histouyumluluk Kompleksinden) olarak adlandırılan moleküller vardır. Bu yapı, hücre içinde meydana gelen protein sentezi süreçlerinin görüntülendiği bir tür "gösterge"dir. Hücrede her yeni bir protein oluştuğunda, on ila on beş amino asitlik küçük bir bölümü yüzeye gönderilir ve burada MHC I'in bir parçası olarak "görüntülenir".

T öldürücüler vücudun tüm hücrelerini sürekli olarak "taradılar" ve bunlardan birinde belirtilen amino asit zincirinin yabancı olduğu ortaya çıkarsa - T-katilinin eğitildiği, o zaman hemen imha için alınırlar. Virüsler ve tümörlerle ilgili sorun, ya kendi proteinlerini MHC I'de temsil edilmekten "gizlemeyi" başarmaları ya da o kadar yüksek değişkenliğe sahip olmalarıdır ki, bağışıklık sürekli değişen düşmanlara ayak uyduramaz.

İmmün yetmezlik virüsü, olağanüstü değişkenliği ile ünlüdür, ancak aynı zamanda gerçekten oynayamayacağınız proteinlere de sahiptir. Bunlardan birinin adı p17.

Virologlar, HIV tanımlaması için bir hedef olarak, 9 amino asit uzunluğunda küçük bir - 77. ila 85. amino asit - bu proteinin SL9 kod adlı bir bölümünü seçtiler. Dört HIV enfeksiyonu vakasından üçünde, bu zincir mutlaka hücrelerin yüzeyinde biter.

Kafkasyalıların büyük çoğunluğu, SL9'a bağlandığında enfekte olmuş hücreleri öldürmek için bir programı tetikleyen T-hücresi reseptörü TCR 868'i kodlayan bir gene sahiptir. Sorun şu ki, bu zincirle buluştuğunda bile, alıcı her zaman ve çok kısa bir süre için ona bağlanmaz. SL9'a özgü hücreleri çoğaltma ve HIV bulaşmış hücreleri öldürme komutları nadiren verilir. Sonuç olarak virüs, onu yok edebilecek öldürücü T hücrelerinden daha hızlı çoğalır.

Riley ve meslektaşları, TCR 868'i kodlayan DNA'yı izole ettiler ve birkaç farklı kopya yaptılar. Bu matristen okunan proteinler, TCR 868'den biraz farklıydı ve ayrıca SL9'a bağlandı. Hangisinin daha iyi olduğunu bulmak için bilim adamları, bu hücreler için yapay olarak elde edilen bu mutant proteinler arasında bir tür evrimsel rekabet bile ayarlayarak en güçlüleri hayatta kalmaya zorladı.

Bazı göstergelere göre, mutant kazanan, atasını 100 kattan fazla aştı.

Örneğin yüzeyinde mutant reseptörün bulunduğu öldürücü T-hücresinin HIV ile enfekte hücreye bağlanma süresi 1 dakikadan 2,5 saate çıkmıştır. İn vitro kültür koşulları altında, bu, öldürücü T hücrelerinin HIV çoğalmasını baskılamasına ve hatta vücutta sadece yıkım tepkisini arttırması gereken yeterli miktarda sitokin üretmesine izin verdi.

Ancak en önemlisi, mutant reseptör geninin katil T-genomuna eklenmesi, değiştirilmiş SL9 zincirleri hedef olsa bile aynı etkiyi verdi.

Riley ve meslektaşları, AIDS hastalarını tedavi etmeye yönelik yeni yöntemin ilk denemelerine, halihazırda devam etmekte olan fareler üzerinde yapılan testler başarılı olursa, gelecek yıl kadar erken başlamayı umuyorlar. Yaklaşık tedavi planı, doktorların hastanın T-katillerinden en uygun hücreleri seçmeyecekleri, ancak onları gen terapisi kullanarak yaratacakları dışında, tümörler için mevcut hücre tedavisi yöntemlerine benzeyecektir.

Yaklaşık bir tedavi şeması şöyle görünecektir: bir hastadan bir damardan biraz kan alınır, tüm öldürücü T hücreleri bu kandan izole edilir, daha sonra "mutant 868" kodlayan gen, DNA'larına aktif bir biçimde yerleştirilir. hücreler in vitro kültürde çoğaltılır ve hastaya geri enjekte edilir. Sonuç olarak, HIV ile enfekte hücreleri etkili bir şekilde tanıyabilen T-öldürücüler, vücutta sona erer, kan dolaşımı yoluyla dağıtılır ve her bir hedefle buluşması, yalnızca imha reaksiyonunu artıran yeni T-öldürücülerin oluşumuna yol açar. .

Gazeta.Ru, bu girişimlerin ne kadar etkili olacağını kesinlikle anlatacak ve bilim adamlarının kendileri, tümörlerle savaşmak için yeni T-reseptörleri oluşturmak için geliştirdikleri yöntemi kullanmayı planlıyorlar.

AIDS hastalığının gelişimi, HIV titresi ve HIV'e karşı antikor sayısı ile belirlenen birkaç aşamaya sahiptir. İkinci yöntem, özellikle pratikte bağışıklığın olmadığı sonraki aşamalarda daha az doğrudur.
Hastalığın ilk aşamasına akut denir ve şu anda hastalar çok bulaşıcıdır. Enfeksiyondan yaklaşık üç hafta sonra çoğu insan ateş, baş ağrısı, deri döküntüleri, şişmiş lenf düğümleri ve rahatsızlık gibi belirsiz semptomlar geliştirir. Şu anda, virüsün kandaki konsantrasyonu çok yüksektir, genellikle mutasyona uğrayarak vücuda yayılır. Normalde 1 kanda en az 800 hücre olan CD4 lenfositlerinin sayısı keskin bir şekilde azalır ve HIV titresi yükselir. 1-3 hafta sonra, bu semptomlar yavaş yavaş kaybolur. Bu zamana kadar, bağışıklık sistemi hastalığı kontrol altına alır: CD4 hücreleri, HIV üreten enfekte hücreleri yoğun bir şekilde yok etmeye başlayan diğer T-lenfositleri (CD8 veya T-öldürücü hücreler) uyarır. Ek olarak, hücrelerin dışındaki serbest viral partiküllere bağlanan ve onları etkisiz hale getiren çok sayıda HIV antikoru oluşur.
Akut fazın sonunda aktif bir bağışıklık tepkisi, vücudun CD4 lenfosit popülasyonunu korumasına yardımcı olur. Bu, enfeksiyona karşı daha sonraki mücadele için çok önemlidir. Ayrıca CD4 hücreleri tamamen gitmişse, HIV vücuttan tamamen atılsa bile bağışıklık sistemi onları onaramaz.
Akut aşamadan sonra, 10 yıl veya daha fazla sürebilen asemptomatik veya kronik bir aşama ortaya çıkar. Şu anda, enfekte kişiler kendilerini iyi hissederler, kandaki CD4 lenfositlerin seviyesi yüksek olmasa da normale yakındır (1 mm3 kanda 500-750). Kandaki HIV içeriği, hastalığın daha da gelişmesinin büyük ölçüde bağlı olduğu belirli bir seviyede stabilize olur. Bu durumda virüs daha önce sanıldığı gibi pasif bir duruma geçmez, yoğun bir şekilde çoğalmaya ve bağışıklık sistemini tahrip etmeye devam eder. Hastaların görünüşte iyi sağlık durumu, bağışıklık sisteminin büyük miktarlarda CD4 lenfositleri üretmesi ve böylece kandaki içeriğinin diğer patojenlerle savaşmak için yeterli bir seviyede tutulmasıyla açıklanır.
Virüse karşı verilen sürekli mücadelede bağışıklık sistemi yavaş yavaş tükenir ve sonunda kandaki CD4 lenfosit sayısı hızla düşmeye başlar. 1 mm3 kanda 200 hücreye ulaştığında HIV taşıyıcıları AIDS hastalarına dönüşür. Bu sözde erken semptomatik aşama birkaç aydan birkaç yıla kadar sürebilir. Bu dönemde, genellikle HIV ile enfekte olmayan kişiler için genellikle tehlikeli olmayan komorbiditeler gelişir.
Kandaki CD4 lenfosit sayısı 1 mm3'te 100 hücrenin altına düştüğünde, bağışıklık sisteminin önemli ölçüde tahrip olduğu ve şiddetli ağrılı bir durumla karakterize geç bir semptomatik evre başlar. Bu aşama ayrıca birkaç aydan birkaç yıla kadar sürebilir. Hasta keskin bir şekilde kilo kaybeder, sürekli yorgunluk hisseder; bağışıklık sistemi pratikte çalışmıyor. Bir süre sonra, CD4 lenfosit sayısı 1 mm3 veya daha azında 50'ye düştüğünde hastalık son aşamaya geçer. Bu aşama 1-2 yıl sürer, ardından AIDS ile ilişkili bulaşıcı hastalıklardan veya kanserden ölüm meydana gelir.
Hastalığın gelişimi büyük ölçüde hastaların bireysel özelliklerine bağlıdır. Bu nedenle, CD4 lenfosit seviyeleri 200'den fazla olduğunda eşlik eden hastalıklar da ortaya çıkabilir - bu durumda, bulaşıcı bir hastalığın seyri, hastaların kanındaki içeriğinden bağımsız olarak AIDS'i teşhis etmeyi mümkün kılar. Özel tedavi olmadan, HIV enfeksiyonundan sonraki yaşam beklentisi genellikle 10-11 yıldır, ancak bazı durumlarda bir yılı geçmez ve HIV ile enfekte kişilerin %4-7'sinde kandaki normal CD4 lenfosit sayısı 8 veya daha fazla yıl, hastaların yaşam süresi ise 20 yılı aşıyor.

İnsan immün yetmezlik virüsüne (HIV) karşı mücadele durmuyor ve insanlığın çözülmemiş bir sorunu olmaya devam ediyor. Modern tedavi yöntemleri, enfekte olmuş kişilerin ömrünü neredeyse sağlıklı insanların yaşam beklentisine kadar uzatır, ancak aynı zamanda tam bir iyileşmenin sağlanmasına izin vermeyerek yalnızca virüsün çoğalmasını bastırırlar. HIV ile enfekte olan hücrelerin bir kısmı ölmez ve virüsün gizli (gizli) rezervuarı haline gelir. Amerika Birleşik Devletleri'nden bilim adamları, sitotoksik T hücrelerini gizli HIV hücrelerine saldırmaya yönlendiren özel antikorlar geliştirdiler. Bu yaklaşımın doğrudan uygulanmasına yönelik beklentiler açık değildir, ancak elde edilen sonuçlar, AIDS'in tam tedavisi için araç ve yöntemlerin geliştirilmesine yönelik önemli bir adım olabilir.

Bispesifik antikorların gelişimi, özellikle kanser tedavisinde immünoloji ve tıpta son zamanlardaki en önemli gelişmelerden biri olarak kabul edilebilir. Tedaviye bu yaklaşım, yirminci yüzyılın 80'lerinin ortalarında incelenmeye başlandı ve oldukça hızlı bir şekilde araştırma yapıldı. laboratuvar ortamında büyük bir potansiyele sahip olduğunu gösterdi. Geleneksel doğal antikorların (Şekil 3) aksine, bispesifik antikorlar, iki farklı antikorun (Şekil 4) parçalarından oluşan yapay protein yapılarıdır ve bu nedenle iki farklı antijene bağlanır. En yaygın ve başarılı bir şekilde kanseri tedavi etmek için kullanılırlar. Bu durumlarda, çoğunlukla bağışıklık sisteminin sitotoksik T hücrelerini (öldürücü T hücreleri) (yüzey antijenleri CD3 ile) yok edilecek hedef kanser hücrelerine (yüzey antijenleri tarafından) bağlamak üzere tasarlanırlar.

İlk bispesifik antikorlar aslında kanser hücrelerini hedeflemek için tasarlanmış üç işlevli antikorlardı (bkz. Üç İşlevli antikorlar). İki hafif ve iki ağır protein zincirinden oluşuyordu (Şekil 4). Her bir çift, iki farklı antikordan geldi. İki antijen bağlama bölgesi (Fab, fragman antijen bağlama) iki farklı antijeni tanıdı. Sabit bölge (immünoglobulinin kristalize edilebilir fragmanı, fragman kristalize edilebilir bölge), antijen ile üçüncü bir bağlanma bölgesi oluşturdu, bu nedenle "üç işlevli antikorlar" adı verildi.

Ancak bilim adamlarının yolunda zorluklar ortaya çıktı: bispesifik antikorların büyük miktarlarda üretilmesi kolay değildi ve her türlü test uzun zaman aldı. Ek olarak, bu tür antikorların kullanımının, immünojenisite (bir bağışıklık tepkisini indükleme yeteneği), toksik maddelerin salınımı ve ayrıca vücutta kısa bir yaşam süresi gibi bir dizi yan etki ile ilişkili olduğu ortaya çıktı.

Bu sorunları çözmek için daha sonra, kimyasal olarak bağlı Fab'lardan, antijenleri tanıyan kesik alanlardan, farklı antikorların birbirine bağlı tanıma alanları olan füzyon proteinlerinden antikor parçalarından oluşan diğer bispesifik antikor türleri geliştirildi (Şekil 4). Bispesifik antikorlara dayanan birkaç anti-kanser ilacı, örneğin bispesifik “T-hücre mobilizatörü” BiTE temelinde geliştirilen ve akut lenfoblastik lösemiye karşı kullanılan Catumaxomab ve Blinatumomab gibi klinik uygulamaya girmiştir.

İlk kez HIV üreten hücrelere karşı bispesifik antikorların 25 yıl önce geliştirildiği, ancak bunların kusurlu oldukları ve bir tedavi olarak kullanılmadıkları belirtilmelidir (bkz. J. Berg ve diğerleri, 1991. Bispesifik antikorların öldürülmesine aracılık eden antikorlar). herhangi bir türün insan immün yetmezlik virüsü ile enfekte olmuş hücreler ve A. Traunecker ve diğerleri, 1991. Bispesifik tek zincirli moleküller (Janusins), HIV ile enfekte olmuş hücreler üzerinde sitotoksik lenfositleri hedefler). Bu, etkili antiviral ilaçların henüz geliştirilmediği ve araştırmacıların HIV ile savaşmanın farklı yollarını test ettiği bir dönemdeydi. Tartışılan makalelerin yazarları daha da ileri gitti: bispesifik antikorların yapıları daha mükemmel hale geldi ve en önemlisi, gizli HIV rezervuarlarına yönelikti.

Her iki ekip de, HIV yüzey antijeni gp120'ye yönelik bir antikorun fragmanlarının, hücresel bağışıklığın temel bir bileşeni olan CD3 T-öldürücülerinin yüzey antijenine yönelik bir antikor fragmanlarıyla birleştirildiği bispesifik antikorların özelliklerinin geliştirilmesini ve incelenmesini açıklar. Hesaplama, kanser önleyici antikorlarda olduğu gibi, böyle bir yapının T-katillerini HIV ile enfekte olmuş hücrelere "çekeceği" ve bu da onları yok edeceği gerçeğine göre yapılır (Şekil 5 ve Şekil 6).

Her iki çalışmanın felsefesi aynı olmasına rağmen, içlerindeki antikor yapıları biraz farklıdır (A. Pegu ve ark. grubunda daha mükemmel görünmektedir). Gerçek şu ki, "T-hücresi + antikor" kompleksinin gizli HIV rezervuarlarını tanıması için, onları virüsün yüzey proteinlerini üretmeye teşvik etmek gerekir. J. Sung ve ark. bu, hücreleri tedavi ederek elde edildi laboratuvar ortamında fitohemagglutinin - bitki kaynaklı bir protein, histon deasetilaz enziminin bir inhibitörü. A.Pegu ve ark. böyle bir "provokasyon" gerekli değildi: bispesifik antikorları, latent HIV hücrelerinde virüs yüzey proteinlerinin üretimini indükleyebilirdi. Geliştirilen sistemlerin etkili bir şekilde öldürdüğü gösterildi. laboratuvar ortamında hem kültürlenmiş latent HIV hücreleri hem de hastalardan elde edilen enfekte hücreler.

Her iki çalışmanın yazarları, onlar tarafından yaratılan bispesifik antikorların potansiyel olarak HIV'in gizli rezervuarlarını ortadan kaldırmak için etkili bir immünoterapötik ajan haline gelebileceğine inanmaktadır. Hem bilim camiası hem de bir bütün olarak toplum, HIV için tam bir tedaviyi amaçlayan araştırmaları memnuniyetle karşılamalı ve desteklemelidir. Ancak bu durumda, açıklanan yaklaşımın klinik uygulamasına ilişkin beklentiler henüz tam olarak açık değildir; ek ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç vardır. Anlatılan çalışmalar yapıldı laboratuvar ortamında ve elde edilen etkilerin vücutta ne ölçüde gerçekleşeceği bilinmemektedir. Yabancı antikorlarla immünoterapinin, vücutta bu antikorlara karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturduğu bilinmektedir. Ve böyle bir yan etki aslında A grubu tarafından gözlemlendi. Pegu ve ark. maymunlar üzerinde yapılan deneylerde.

Sağlıklı hücrelere zarar vermeden geç enfekte olmuş hücrelerde HIV antijenlerinin üretimini indükleyecek bir ajan hala bilinmemektedir. Ayrıca, HIV'in gizli rezervuarları, örneğin, kan-beyin bariyerinin varlığı nedeniyle protein moleküllerinin penetrasyonunun zor olduğu merkezi sinir sisteminde bulunabilir. Genel olarak, elde edilen sonuçların uygulanmasından hala çok uzaktır ve çok daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Bununla birlikte, tartışılan çalışma, HIV'in tamamen ortadan kaldırılması için araç ve yöntemlerin geliştirilmesine yönelik önemli bir adım gibi görünmektedir.

Kaynaklar:
1) Julia A.M. Sung ve ark. Çift Afiniteli Yeniden Hedefleme proteinleri, geç HIV ile enfekte olmuş hücrelerin T hücresi aracılı sitolizini yönlendirir // Klinik Araştırmalar Dergisi. 2015. V. 125. S. 4077-4090.
2) Amarendra Pegu ve ark. HIV-1 ile son zamanlarda enfekte olmuş insan CD4 hücrelerinin aktivasyonu ve parçalanması // Doğa İletişimi... 2015. V. 6. Madde numarası: 8447.
3) Douglas D. Richman. HIV: Öldürerek tedavi edin // Doğa... 2015. V. 528. S. 198-199. (Tartışma altındaki makaleler için popüler bir özet.)

Vyacheslav Kalinin

A. LUSHNIKOVA, Biyolojik Bilimler Adayı. Scientific American'dan uyarlanmıştır.

İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV), 1983 yılında iki laboratuvarda aynı anda keşfedildi: Fransa'daki Pasteur Enstitüsü'nde, Luc Montagnier yönetiminde ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nde (ABD), Robert Gallo ve işbirlikçileri tarafından. Şimdi, hiç kimsenin HIV'in korkunç bir hastalığa, "yirminci yüzyılın vebası" - AIDS'e neden olduğundan şüphesi yok (bu isim "edinilmiş immün yetmezlik sendromu" anlamına geliyor). Bununla birlikte, on yıldan fazla bir araştırma geçmişi, bu hastalığın gelişimi ile ilgili birçok gizem birikmiştir. Örneğin, immün yetmezlik virüsü bulaşmış bazı kişilerde, hastalığın semptomları birkaç yıl sonra ortaya çıkar veya hiç görülmez. AIDS'e dirençli insanlar olduğu ortaya çıktı. Böyle kaç kişi var, ne özellikleri var, korkunç bir hastalığı iyileştirmenin anahtarı bu değil mi? Yayınlanan makale bu soruları yanıtlamaya çalışıyor.

İnsan immün yetmezlik virüsü bu şekilde çalışır. İçinde kalıtsal bir malzeme var - yüzeyde iki RNA molekülü - kabuk proteinleri.

Normal bağışıklığı olan bir insanda, yüzeylerinde CD8 reseptör molekülünü taşıyan öldürücü hücreler hormon benzeri kemokinler salgılarlar.

Bir kişinin normal bir CCR5 geni varsa, o zaman bu genin kontrolü altında, hedef hücrelerde başka bir protein (CD4) ile birlikte hücre üzerindeki immün yetmezlik virüsü için bir "iniş alanı" görevi gören bir protein üretilir. yüzey.

Samanlıkta bir iğne

Genetikçiler, farelerde belirli virüslere, örneğin lösemi virüsüne karşı direnç için uzun zamandır bilinen genlere sahiptir. Fakat insanlarda bu tür genler var mı ve eğer öyleyse, AIDS'e karşı korunmadaki rolleri nedir?

Stephen O "Brian ve Michael Dean ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'ndeki meslektaşları, uzun yıllar insanlarda bu tür genleri aradılar.

80'lerin başında, Amerikalı bilim adamları, bir nedenden ötürü bağışıklık yetmezliği virüsü ile enfekte olabilecek birçok insanı incelediler. Binlerce kan örneğini analiz ettiler ve görünüşte açıklanamaz bir fenomen buldular: İncelenenlerin %10-25'inde virüs hiç tespit edilmedi ve HIV taşıyıcılarının yaklaşık %1'i nispeten sağlıklı, ya AIDS belirtisi yok ya da çok zayıf ve bağışıklık sistemi Tamam. Bazı insanlarda virüse karşı bir çeşit direnç var mı? Ve eğer öyleyse, neyle bağlantılı?

Laboratuvar fareleri, sıçanlar, kobaylar ve tavşanlar üzerinde yapılan deneyler, çeşitli viral enfeksiyonlara karşı direncin genellikle bir dizi gen tarafından belirlendiğini göstermiştir. Benzer bir mekanizmanın insan immün yetmezlik virüsüne karşı direnci belirlediği ortaya çıktı.

Bazı proteinlerin üretiminden birçok genin sorumlu olduğu bilinmektedir. Genellikle aynı genin birkaç değiştirilmiş varyantta var olduğu görülür. Bu tür "çok yönlü" genlere polimorfik denir ve bunların varyantları, hücrede farklı davranan çeşitli proteinlerin üretiminden sorumlu olabilir.

Çok çeşitli gen setleri taşıyan farelerde ve az sayıda gen varyantı olan farelerde virüslere karşı duyarlılığı karşılaştıran bilim adamları, daha heterojen hayvanların genetik olarak daha az virüsle enfekte oldukları sonucuna vardılar. Bu durumda, genetik olarak çeşitli insan popülasyonlarında, HIV'e karşı direnci belirleyen gen varyantlarıyla oldukça sık karşılaşılması gerektiği varsayılabilir. Çeşitli milletlerden Amerikalılar arasında AIDS insidansının analizi başka bir özelliği ortaya çıkardı: Avrupa kökenli Amerikalılar daha dirençli, Afrikalı ve Asyalı direnç sıfıra yakın. Bu tür farklılıklar nasıl açıklanabilir?

Bu sorunun cevabı 80'lerin ortalarında San Francisco California Üniversitesi'nden Amerikalı virolog Jay Levy tarafından önerildi. Levy ve meslektaşları, virüsün vücuttaki hangi hücrelere bulaştığını tam olarak anlamaya çalıştı. Virüs, bağışıklık hücrelerini enfekte ettiğinde, öldürücü T hücreleri adı verilen başka bir bağışıklık hücresi türü tarafından kolayca tanındıklarını buldular. Katiller, virüs bulaşmış hücreleri yok ederek virüsün daha fazla çoğalmasını engeller. Katil hücreler yüzeylerinde özel bir molekül taşır - CD8 reseptörü. Alıcı bir anten gibi, virüs bulaşmış hücrelerden gelen sinyalleri "tanır" ve öldürücü hücreler onları yok eder. CD8 molekülünü taşıyan tüm hücreler kandan çıkarılırsa, vücutta çok sayıda viral partikül bulunur, virüs hızla çoğalır ve lenfositler yok edilir. Çözümün anahtarı bu mu?

1995 yılında, R. Gallo liderliğindeki bir grup Amerikalı bilim adamı, CD8 moleküllerini taşıyan ve HIV'in çoğalmasını engelleyen öldürücü hücrelerde üretilen maddeleri keşfetti. Koruyucu maddelerin kemokin adı verilen hormon benzeri moleküller olduğu ortaya çıktı. Bunlar, hücreler iltihaplanma veya enfeksiyon bölgesine giderken bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki reseptör moleküllerine bağlanan küçük proteinlerdir. Viral parçacıkların bağışıklık hücrelerine nüfuz ettiği bir "kapı" bulmak, yani kemokinlerin hangi reseptörlerle etkileşime girdiğini anlamak için kaldı.

bağışıklık hücrelerinin Aşil topuğu

Kemokinlerin keşfinden kısa bir süre sonra, ABD, Bethesda'daki Ulusal Alerjik ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü'nde biyokimyacı olan Edward Berger, bağışıklık hücrelerinde, öncelikle bir virüs (hedef hücreler olarak adlandırılan) tarafından saldırıya uğrayan karmaşık bir protein keşfetti. Bu protein, olduğu gibi, hücre zarlarına nüfuz eder ve viral parçacıkların bağışıklık hücrelerinin kabuğu ile "inişini" ve füzyonunu destekler. Berger, bu proteini İngilizce füzyon - füzyon kelimesinden "fusin" olarak adlandırdı. Fusinin kemokin reseptör proteinleriyle ilişkili olduğu ortaya çıktı. Bu protein, virüsün girdiği bağışıklık hücreleri için bir geçit görevi görmüyor mu? Bu durumda, başka bir maddenin fusin ile etkileşimi, viral parçacıkların hücreye erişimini kapatacaktır: kilidin kuyusuna bir anahtarın yerleştirildiğini ve viral "açıklığın" kaybolduğunu hayal edin. Görünüşe göre her şey yerine oturdu ve kemokin - fusin - HIV arasındaki ilişki artık şüphe duymadı. Ancak bu şema, virüs bulaşmış tüm hücre türleri için geçerli mi?

Moleküler biyologlar, hücrelerin yüzeyinde meydana gelen karmaşık olaylar zincirini çözerken, genetikçiler, insanlarda immün yetmezlik virüsüne karşı direnç için genler aramaya devam ettiler. Ulusal Kanser Enstitüsü'nden Amerikalı araştırmacılar, HIV bulaşmış yüzlerce hastadan kan hücresi ve çeşitli doku kültürleri aldı. Direnç genlerini aramak için bu hücrelerden DNA izole edildi.

Bu görevin ne kadar zor olduğunu anlamak için insan kromozomlarının yaklaşık 100 bin farklı gen içerdiğini hatırlamak yeterlidir. Bu genlerin yüzde birini test etmek bile birkaç yıl sürecek sıkı bir çalışma gerektirecektir. Bilim adamları, virüsün öncelikli olarak saldırdığı hücrelere - sözde hedef hücrelere - odaklandığında aday genlerin aralığı belirgin şekilde daraldı.

Çok bilinmeyenli denklem

İmmün yetmezlik virüsünün özelliklerinden biri, genlerinin enfekte hücrenin kalıtsal maddesine girmesi ve bir süre orada "saklanması". Bu hücre büyüyüp çoğaldıkça viral genler de hücrenin kendi genleriyle birlikte yeniden üretilir. Daha sonra yavru hücrelere girerler ve onları enfekte ederler.

HIV enfeksiyonu riski yüksek olan birçok insandan, virüs bulaşmış olanlar ve hastalarla sürekli temas halinde olmalarına rağmen HIV taşıyıcısı olmayanlar seçilmiştir. Enfekte olanlar arasında, eşlik eden hastalıklardan muzdarip nispeten sağlıklı ve hızla gelişen AIDS belirtileri olan kişiler belirlendi: zatürree, cilt kanseri ve diğerleri. Bilim adamları, virüsün insan vücudu ile etkileşimi için farklı seçenekler üzerinde çalıştılar. Bu etkileşimin farklı sonuçları, görünüşe göre, incelenen insanlardaki gen setine bağlıydı.

AIDS'e dirençli kişilerin mutasyona uğradığı, bir virüsün bağışıklık hücresine girmek için bağlandığı bir molekül olan kemokin reseptörü için genleri değiştirdiği ortaya çıktı. Bir "alıcı cihaz" olmadığı için bir bağışıklık hücresinin bir virüsle teması olamaz.

Aynı zamanda, Belçikalı bilim adamları Michael Simpson ve Marc Parmentier, geni başka bir reseptör için izole ettiler. Aynı zamanda bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde HIV bağlanması için bir reseptör görevi gören bir protein olduğu ortaya çıktı. Sadece bu iki reseptör molekülünün bağışıklık hücresinin yüzeyindeki etkileşimi, virüs için bir "iniş alanı" yaratır.

Bu nedenle, hücrelerin immün yetmezlik virüsü ile enfeksiyonunun ana suçluları, CCR5 ve CD4 adı verilen reseptör molekülleridir. Soru ortaya çıktı: HIV'e karşı direnç durumunda bu reseptörlere ne olur?

Temmuz 1996'da, Kanser Enstitüsü'nden Amerikalı araştırmacı Mary Carrington, CCR5 reseptörü için normal genin, muayene ettiği hastaların sadece beşte birinde bulunduğunu bildirdi. İki bin hasta arasında bu genin varyantları için daha fazla araştırma şaşırtıcı sonuçlar verdi. Hastalarla temas etmesine rağmen virüs bulaşmamış kişilerin %3'ünde CCR5 reseptörü geninin değiştirilmiş, mutant olduğu ortaya çıktı. Örneğin, iki New York eşcinselini incelerken - sağlıklı, enfekte olanlarla temas etmesine rağmen, hücrelerinde viral partiküllerle etkileşime giremeyen mutant bir CCR5 proteininin oluştuğu ortaya çıktı. Benzer genetik varyantlar yalnızca Avrupa kökenli Amerikalılarda veya Batı Asya'dan gelen göçmenlerde bulunurken, Afrika ve Doğu Asya kökenli Amerikalılar "koruyucu" genler bulamadılar.

Ayrıca, bazı hastaların enfeksiyona karşı direncinin, yalnızca ebeveynlerinden birinden "kurtarıcı" bir mutasyon almaları durumunda geçici olduğu ortaya çıktı. Enfeksiyondan birkaç yıl sonra, bu tür hastaların kanındaki bağışıklık hücrelerinin sayısı 5 kat azaldı ve bu arka plana karşı AIDS ile ilgili komplikasyonlar gelişti. Bu nedenle, aynı anda yalnızca iki mutant genin taşıyıcıları HIV'e karşı bağışıktı.

Ancak bir mutant gene sahip olanlar, iki normal gene sahip olanlardan daha yavaş AIDS belirtileri geliştirmeye devam etti ve bu tür hastalar tedaviye daha iyi yanıt verdi.

Devam edecek

Son zamanlarda, araştırmacılar çeşitli aşırı agresif virüsler keşfettiler. Bu tür virüslerle enfekte olan kişiler, HIV'e karşı direnç sağlayan iki mutant genin varlığında bile kurtulamazlar.

Bu, HIV direnç genleri arayışını devam ettirmeye zorlar. Son zamanlarda, Amerikalı araştırmacılar O "Brian ve M. Dean ve meslektaşları, insanlarda yalnızca bir kopyada bulunan, AIDS'in gelişimini 2-3 yıl veya daha fazla geciktiren bir gen keşfettiler. Bu, yeni bir silahın ortaya çıktığı anlamına mı geliyor? AIDS'e neden olan virüse karşı mücadele Büyük olasılıkla, bilim adamları HIV'in gizemleri üzerine başka bir perde açtılar ve bu, doktorların “yirminci yüzyılın vebası” için bir tedavi aramalarına yardımcı olacak. Amerikalılar, mutant genler bulunamadı, ancak yine de enfekte olanlarla temas halinde olan küçük sağlıklı insanlar var. Bu, bağışıklık sistemini korkunç bir enfeksiyondan korumak için başka genlerin varlığını gösterir. Şu anda sadece varsayabiliriz. farklı insan popülasyonlarının kendi genetik savunma sistemlerini geliştirmiş olmaları. Görünüşe göre, viral hepatit dahil olmak üzere diğer bulaşıcı hastalıklar için virüslere-patojenlere karşı direnç genleri de vardır. Artık hiçbir genetikçi, bağışıklık sistemi için bu tür genlerin varlığından şüphe etmez. icita. Son yıllarda yapılan araştırmalar, AIDS'e karşı mücadele gibi görünüşte çözümsüz bir soruna bir çözüm bulma umudunu verdi. HIV ile mücadelede kazanan kim olacak - bir kişi, gelecek gösterecek.

Sağlık için bilim

AIDS NASIL TEDAVİ EDİLİR. ARAMA STRATEJİSİ

Son çalışmaların sonuçları, sadece AIDS ile uğraşan bilim insanlarını ve pratisyenleri değil, eczacıları da bu konuda düşündürdü. Önceleri, virüse karşı enfeksiyonun kombine tedavisine odaklanıldı. Virüsün hücrede çoğalmasını önleyen ilaçlar kullandılar: neviparin ve atevirdin. Bu, virüsün kalıtsal materyalinin bağışıklık hücrelerinin DNA'sını işgal etmesini önleyen sözde HIV ters transkriptaz inhibitörleri grubudur. Hastalığı rahatlatmak için zidovudin, didanosin ve stavudin gibi nükleozid analogları ile birleştirilirler. Bununla birlikte, bu ilaçlar toksiktir ve vücut üzerinde yan etkileri vardır, bu nedenle optimal olarak kabul edilemezler. HIV'i etkilemek için giderek daha iyi araçlarla değiştiriliyorlar.

Son zamanlarda, viral parçacıkların hücre yüzeyine "inmesini" önlemek mümkün hale geldi. Bu işlemin viral protein gp120'nin hücresel reseptörlere bağlanması nedeniyle gerçekleştiği bilinmektedir. Kemokinler kullanılarak HIV bağlanma bölgelerinin yapay olarak bloke edilmesi, hücreleri HIV istilasından korumalıdır. Bunu yapmak için özel bloker ilaçlar geliştirmeniz gerekir.

Başka bir yol, bir iniş alanı oluşturan CCR5 reseptörlerine bağlanacak antikorlar elde etmektir. Bu tür antikorlar, bu reseptörlerin virüsle etkileşimine müdahale ederek HIV'in hücrelere girmesini önleyecektir. Ek olarak, CCR5 moleküllerinin parçaları vücuda sokulabilir. Buna yanıt olarak, bağışıklık sistemi bu proteine ​​karşı antikor üretmeye başlayacak ve bu da viral partiküllere erişimi engelleyecektir.

Viral partikülleri güvenli hale getirmenin en pahalı yolu, yeni mutant genleri bağışıklık hücrelerine sokmaktır. Sonuç olarak, virüsün "işletilen" hücrelerin yüzeyine "inmesi" için reseptörün montajı duracak ve viral partiküller bu hücreleri enfekte edemeyeceklerdir. Bu tür koruyucu terapi, çok pahalı olmasına rağmen, AIDS hastalarının tedavisi için en umut verici gibi görünmektedir.

AIDS'e eşlik eden kanserlerin tedavisinde doktorlar çoğunlukla yüksek dozda kimyasallara ve tümörlerin ışınlanmasına başvururlar, bu da hematopoezi bozar ve sağlıklı kemik iliği nakli gerektirir. Peki ya HIV enfeksiyonuna genetik olarak dirençli insanlardan alınan bir kemik iliği, donör hematopoietik hücreler olarak bir hastaya nakledilirse? Böyle bir nakilden sonra, virüsün hastanın vücudundaki yayılmasının durdurulacağı varsayılabilir: sonuçta, donör hücreler, virüsün hücre zarına nüfuz etmesine izin veren reseptörlere sahip olmadıkları için enfeksiyona karşı dirençlidir. Bununla birlikte, bu çekici fikrin pratikte tam olarak uygulanması pek olası değildir. Gerçek şu ki, hasta ve donör arasındaki immünolojik farklılıklar, kural olarak, nakledilen dokunun reddedilmesine ve bazen donör hücreler alıcının kendilerine yabancı olan hücrelerine saldırarak kitlelerine neden olduğunda daha ciddi sonuçlara yol açar. ölüm.

kelime hazinesi

T katiller- virüs bulaşmış hücreleri yok eden bağışıklık hücreleri.

hücre reseptörleri- viral partiküller ve diğer hücreler için bir "tanımlama işareti" görevi gören yüzeydeki özel moleküller.

reseptör geni- karşılık gelen proteinin üretiminden sorumlu gen.

kemokinler- Virüsün vücutta çoğalmasını baskılayan bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunan hormon benzeri maddeler.

Hücre kültürü- Test tüpünün kültür ortamında vücut dışında gelişen hücreler.

mutant genler- istenen proteinin üretimini kontrol edemeyen değiştirilmiş genler.

Hedef hücreler- öncelikle virüsten etkilenen bağışıklık hücreleri.

Rakamlar ve gerçekler

Bugün dünyada immün yetmezlik virüsü bulaşmış 29 milyon insan var. 1,5 milyon insan bu enfeksiyonun neden olduğu AIDS enfeksiyonundan öldü.

AIDS'ten en çok etkilenen bölge Afrika. Avrupa'da liderler İspanya, İtalya, Fransa, Almanya. 1997'den beri Rusya bu ülkelere katılmıştır. Eski SSCB topraklarında HIV enfeksiyonu şu şekilde dağılmıştır: %70 - Ukrayna, %18,2 - Rusya, %5.4 - Beyaz Rusya, %1.9 - Moldova, %1.3 - Kazakistan, geri kalanı - %0.5'ten az.

1 Aralık 1997'ye kadar, bağışıklık yetmezliği virüsü ile enfekte olan yaklaşık 7.000 kişi, esas olarak cinsel bulaşma yoluyla Rusya'da resmi olarak kaydedildi.

Rusya ve komşu ülkelerde 80'den fazla AIDS önleme ve kontrol merkezi bulunmaktadır.