Ucigașii T distrug virusul HIV. Impactul HIV asupra t-helpers

În ciuda vârstei relativ tinere a HIV, comparativ cu infecțiile de lungă durată, cum ar fi malaria sau tuberculoza, virusul infectează în fiecare an aproximativ 30 de milioane de oameni din întreaga lume. 2,5-3 milioane de oameni pe an mor din cauza sindromului de imunodeficiență dobândită - cam la fel ca în cazul malariei și de două ori mai mulți decât din cauza tuberculozei.

Invenția și introducerea rapidă a zeci de medicamente antivirale extrem de active au permis deja pacienților să ducă o viață normală pentru o lungă perioadă de timp, dar rapoartele despre eliminarea completă a HIV sunt încă mai mult ca science fiction. Toate aceste medicamente, într-un stadiu sau altul, încetinesc diviziunea virusului, împiedicând formarea de noi copii ale materialului genetic sau asamblarea unei particule virale întregi.

James Riley și colab. publicațiiîn Nature Medicine a decis să meargă într-un mod fundamental diferit și să ajute sistemul imunitar să facă față virusului.

Oamenii de știință au armat celulele ucigașe ale sistemului imunitar cu o nouă variantă a receptorului care le permite să recunoască și să distrugă celulele afectate de virus.

Desigur, aceasta nu este prima încercare de a face sistemul imunitar să facă față singur HIV, dar variabilitatea ridicată a virusului și exploatarea celulelor imune de către acesta, subminând munca lor, complică foarte mult dezvoltarea vaccinurilor. Riley și colegii săi au decis să se concentreze asupra agenților proiectați special pentru a distruge celulele infectate cu virus din corp - așa-numitele celule T ucigașe. O abordare similară sub formă de terapie celulară este deja s-a dovedit a fi eficientîn tratamentul tumorilor maligne.

Pe suprafața fiecărei celule din corpul nostru există așa-numitele molecule complexe de histocompatibilitate de tip I, MHC I (din complexul major de histocompatibilitate engleză). Această structură este un fel de „afișaj” pe care sunt afișate procesele de sinteză a proteinelor care au loc în interiorul celulei. De fiecare dată când se formează o nouă proteină în celulă, o mică secțiune a acesteia de zece până la cincisprezece aminoacizi este trimisă la suprafață, unde este „afișată” ca parte a MHC I.

T-killers „scanează” continuu toate celulele corpului și dacă pe una dintre ele lanțul de aminoacizi menționat se dovedește a fi străin - cel pentru care T-killer este antrenat, atunci sunt luați imediat pentru distrugere. Problema cu virusurile și tumorile este că fie reușesc să „ascundă” propriile proteine ​​de a fi reprezentate în MHC I, fie au o variabilitate atât de mare încât imunitatea pur și simplu nu poate ține pasul cu inamicii în continuă schimbare.

Virusul imunodeficienței este renumit pentru variabilitatea sa excepțională, dar are și proteine ​​cu care nu te poți juca cu adevărat. Una dintre ele se numește p17.

Virologii au ales ca țintă pentru identificarea HIV un mic, lung de 9 aminoacizi - de la 77 la 85 de aminoacizi - o secțiune a acestei proteine, denumită cod SL9. În trei din patru cazuri de infecție cu HIV, acest lanț ajunge în mod necesar la suprafața celulelor.

Marea majoritate a caucazienilor au o genă care codifică receptorul de celule T TCR 868, care declanșează un program de ucidere a celulelor infectate atunci când se leagă de SL9. Problema este că, chiar și atunci când se întâlnește cu acest lanț, receptorul nu se leagă întotdeauna de acesta și pentru un timp foarte scurt. Comenzile pentru înmulțirea celulelor specifice SL9 și uciderea celulelor infectate cu HIV sunt rareori emise. Ca urmare, virusul se înmulțește mai repede decât celulele T ucigașe, care îl pot distruge.

Riley și colegii săi au izolat ADN-ul care codifică TCR 868 și au făcut mai multe copii ușor diferite. Proteinele citite din această matrice diferă ușor de TCR 868 și, de asemenea, se leagă de SL9. Pentru a afla care dintre ele este mai bună, oamenii de știință au aranjat chiar pentru aceste celule un fel de competiție evolutivă între aceste proteine ​​mutante obținute artificial, obligându-i pe cei mai puternici să supraviețuiască.

Potrivit unor indicatori, câștigătorul mutant și-a depășit progenitorul de peste 100 de ori.

De exemplu, timpul de legare al celulei T ucigașe, pe suprafața căruia a fost localizat receptorul mutant, cu celula infectată cu HIV a crescut de la 1 minut la 2,5 ore. În condiții de cultură in vitro, acest lucru a permis celulelor T ucigașe să suprime multiplicarea HIV și chiar să producă o cantitate suficientă de citokine, care în organism ar trebui să sporească doar răspunsul la distrugere.

Dar, cel mai important, inserarea genei receptorilor mutanți în genomul ucigaș T a produs același efect, chiar dacă lanțurile SL9 modificate au fost ținta.

Riley și colegii săi se așteaptă să înceapă primele studii ale noii metode de tratare a pacienților cu SIDA încă din anul viitor - dacă testele pe șoareci, care sunt deja în curs, se dovedesc a fi de succes. Planul aproximativ de tratament va semăna cu metodele de terapie celulară a tumorilor existente astăzi, cu excepția faptului că medicii nu vor alege celulele cele mai potrivite dintre ucigașii T ai pacientului, ci îi vor crea folosind terapia genică.

O schemă de tratament aproximativă va arăta astfel: un pic de sânge este preluat de la un pacient dintr-o venă, toate celulele T ucigașe sunt izolate din acest sânge, apoi gena care codifică „mutantul 868” este inserată în ADN-ul lor într-o formă activă, după pe care celulele le înmulțesc în cultură in vitro și le injectează înapoi pacientului. Ca urmare, ucigașii T, capabili să recunoască în mod eficient celulele infectate cu HIV, ajung în corp, sunt distribuiți prin fluxul sanguin și fiecare întâlnire cu o țintă duce la formarea de noi ucigași T, sporind doar reacția de distrugere .

Gazeta.Ru va spune cu siguranță cât de eficiente vor fi aceste încercări, iar oamenii de știință înșiși intenționează deja să folosească metoda pe care au dezvoltat-o ​​pentru a crea noi receptori T pentru combaterea tumorilor.

Dezvoltarea bolii SIDA are mai multe etape, care sunt determinate de titrul HIV și de numărul de anticorpi împotriva HIV. A doua metodă este mai puțin precisă, mai ales în etapele ulterioare, când practic nu există imunitate.
Prima etapă a bolii se numește acută și, în acest moment, pacienții sunt foarte contagioși. Timp de aproximativ trei săptămâni după infecție, majoritatea oamenilor dezvoltă simptome vagi, cum ar fi febră, cefalee, erupții cutanate, ganglioni limfatici umflați și disconfort. În acest moment, concentrația virusului în sânge este foarte mare, se răspândește în tot corpul, adesea mutând. Numărul de limfocite CD4, care este în mod normal de cel puțin 800 de celule în 1 sânge, scade brusc, iar titrul HIV crește. După încă 1-3 săptămâni, aceste simptome dispar treptat. În acest moment, sistemul imunitar preia controlul bolii: celulele CD4 stimulează alte limfocite T (CD8 sau celule T-killer), care încep să distrugă intens celulele infectate care produc HIV. În plus, se formează un număr mare de anticorpi împotriva HIV, care se leagă de particulele virale libere din afara celulelor și le inactivează.
Un răspuns imun activ la sfârșitul fazei acute ajută organismul să mențină populația de celule CD4. Acest lucru este foarte important pentru lupta ulterioară împotriva infecției. În plus, dacă celulele CD4 au dispărut complet, sistemul imunitar nu le poate repara chiar dacă HIV este complet eliminat din corp.
După stadiul acut, apare o etapă asimptomatică sau cronică, care poate dura 10 ani sau mai mult. În acest moment, persoanele infectate se simt bine, nivelul limfocitelor CD4 din sânge este aproape de normal, deși nu este ridicat (500-750 în 1 mm3 de sânge). Conținutul de HIV din sânge se stabilizează la un anumit nivel, de care depinde în mare măsură dezvoltarea ulterioară a bolii. În acest caz, virusul nu trece într-o stare pasivă, așa cum se credea anterior, ci continuă să se înmulțească intens și să distrugă sistemul imunitar. Starea aparent bună de sănătate a pacienților se explică prin faptul că sistemul imunitar produce limfocite CD4 în cantități uriașe, astfel încât conținutul lor în sânge este menținut la un nivel suficient pentru a combate alți agenți patogeni.
În lupta continuă împotriva virusului, sistemul imunitar se epuizează treptat și, în cele din urmă, numărul de celule CD4 din sânge începe să scadă rapid. Când ajunge la 200 de celule în 1 mm3 de sânge, purtătorii HIV se transformă în bolnavi de SIDA. Această așa-numită etapă simptomatică timpurie poate dura de la câteva luni la câțiva ani. În această perioadă, se dezvoltă de obicei comorbidități, care nu sunt de obicei periculoase pentru persoanele care nu sunt infectate cu HIV.
Când numărul limfocitelor CD4 din sânge scade sub 100 de celule în 1 mm3, se instalează o etapă simptomatică târzie, care se caracterizează prin distrugerea semnificativă a sistemului imunitar și o afecțiune dureroasă severă. Această etapă poate dura și de la câteva luni la câțiva ani. Pacientul slăbește brusc, simte oboseală constantă; sistemul său imunitar este practic nefuncțional. După ceva timp, boala progresează până la ultima etapă, când numărul limfocitelor CD4 scade la 50 în 1 mm3 sau mai puțin. Această etapă durează 1-2 ani, după care moartea apare din cauza bolilor infecțioase asociate cu SIDA sau din cauza cancerului.
Dezvoltarea bolii este foarte dependentă de caracteristicile individuale ale pacienților. Deci, bolile concomitente pot apărea și cu niveluri de limfocite CD4 mai mari de 200 - în acest caz, evoluția unei boli infecțioase face posibilă diagnosticarea SIDA, indiferent de conținutul lor în sângele pacienților. Fără tratament special, speranța de viață după infecția cu HIV este de obicei de 10-11 ani, dar în unele cazuri nu depășește un an, iar la 4-7% dintre persoanele infectate cu HIV, nivelurile normale de limfocite CD4 în sânge persistă timp de 8 sau mai mulți ani, în timp ce durata de viață a pacienților depășește 20 de ani.

Lupta împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV) nu se oprește și, în timp ce rămâne o problemă nerezolvată a omenirii. Metodele moderne de tratament extind viața persoanelor infectate aproape până la speranța de viață a persoanelor sănătoase, dar în același timp ele suprimă doar replicarea virusului, nepermițând realizarea unei vindecări complete. Unele dintre celulele infectate cu HIV nu mor și devin un rezervor latent (ascuns) al virusului. Oamenii de știință din Statele Unite au dezvoltat anticorpi speciali care direcționează celulele T citotoxice să atace celulele HIV latente. Perspectivele pentru o aplicare directă a acestei abordări nu sunt evidente, dar rezultatele obținute se pot dovedi a fi un pas important către dezvoltarea instrumentelor și metodelor pentru o vindecare completă pentru SIDA.

Dezvoltarea anticorpilor bispecifici poate fi considerată unul dintre cele mai importante progrese recente în imunologie și medicină, în special în tratamentul cancerului. Această abordare a tratamentului a început să fie studiată la mijlocul anilor 80 ai secolului al XX-lea, și destul de repede de cercetare in vitro a arătat că are un mare potențial. Spre deosebire de anticorpii naturali convenționali (Fig. 3), anticorpii bispecifici sunt construcții de proteine ​​artificiale constând din fragmente de doi anticorpi diferiți (Fig. 4) și, prin urmare, se leagă de doi antigeni diferiți. Acestea sunt utilizate cel mai frecvent și cu succes pentru tratarea cancerului. În aceste cazuri, ele sunt cel mai adesea concepute pentru a lega celulele T citotoxice (celulele T ucigașe) ale sistemului imunitar (prin antigenul lor CD3 de suprafață) de celulele canceroase țintă pentru a fi distruse (de antigenul lor de suprafață).

Primii anticorpi bispecifici au fost de fapt anticorpi trifuncționali concepuți pentru a viza celulele canceroase. Au fost formate din două lanțuri proteice ușoare și două grele (Fig. 4). Fiecare pereche a acestora provenea din doi anticorpi diferiți. Două site-uri de legare la antigen (Fab, fragment de legare la antigen) au recunoscut două antigene diferite. Regiunea constantă (fragment de cristalizare a imunoglobulinei, fragment de regiune cristalizabilă) a format un al treilea loc de legare cu antigenul, de unde și denumirea de „anticorpi trifuncționali”.

Dar pe calea oamenilor de știință au apărut dificultăți: anticorpii bispecifici nu au fost ușor de produs în cantități mari și tot felul de teste au durat mult. În plus, utilizarea unor astfel de anticorpi s-a dovedit a fi asociată cu o serie de efecte secundare, cum ar fi imunogenitatea (capacitatea de a induce un răspuns imun), eliberarea de substanțe toxice, precum și o durată scurtă de viață în organism.

Pentru a rezolva aceste probleme, s-au dezvoltat ulterior alte tipuri de anticorpi bispecifici, compuși din fragmente de anticorpi - din Fabs legați chimic, din domenii trunchiate care recunosc antigeni, din proteine ​​de fuziune, care sunt domenii de recunoaștere interconectate ale diferiților anticorpi (Fig. 4). Mai multe medicamente anticanceroase bazate pe anticorpi bispecifici au fost deja introduse în practica clinică, de exemplu, Catumaxomab și Blinatumomab, dezvoltate pe baza „mobilizatorului de celule T” bispecifice BiTE și utilizate împotriva leucemiei limfoblastice acute.

Trebuie remarcat faptul că, pentru prima dată, anticorpii bispecifici împotriva celulelor producătoare de HIV au fost dezvoltați în urmă cu 25 de ani, dar erau imperfecți și nu erau folosiți ca mijloc de tratament (vezi J. Berg și colab., 1991. Anticorpi bispecifici care mediază uciderea celulelor infectate cu virusul imunodeficienței umane de orice tulpină și A. Traunecker și colab., 1991. Moleculele bispecifice cu lanț unic (Janusins) vizează limfocitele citotoxice pe celulele infectate cu HIV). Acest lucru a fost într-un moment în care medicamentele antivirale eficiente nu erau încă dezvoltate și cercetătorii testau diferite moduri de combatere a HIV. Autorii articolelor discutate au mers mai departe: construcțiile anticorpilor bispecifici au devenit mai perfecte și, cel mai important, au fost direcționate împotriva rezervoarelor latente de HIV.

Ambele echipe descriu dezvoltarea și studiul proprietăților anticorpilor bispecifici, în care fragmente ale unui anticorp la antigenul de suprafață HIV gp120 sunt combinate cu fragmente ale unui anticorp la antigenul de suprafață al ucigașilor T CD3, o componentă esențială a imunității celulare. Calculul, ca și în cazul anticorpilor anti-cancer, se face pe baza faptului că o astfel de construcție va "trage" ucigașii T către celulele infectate cu HIV, care îi vor distruge (Fig. 5 și Fig. 6).

Deși filosofia ambelor studii este aceeași, constructele anticorpilor din ele sunt ușor diferite (în grupul lui A. Pegu și colab. Se pare că este mai perfect). Faptul este că, pentru ca complexul „celulă T + anticorp” să recunoască rezervoarele latente de HIV, este necesar să le provoace să producă proteine ​​de suprafață ale virusului. În lucrarea grupului J. Sung și colab. acest lucru a fost realizat prin tratarea celulelor in vitro fitohemaglutinina - o proteină de origine vegetală, un inhibitor al enzimei histone deacetilază. În activitatea grupului A. Pegu și colab. o astfel de „provocare” nu era necesară: anticorpii lor bispecifici puteau induce ei înșiși producția de proteine ​​de suprafață ale virusului în celulele HIV latente. S-a arătat că sistemele dezvoltate efectiv au ucis in vitro atât celule HIV latente cultivate, cât și celule infectate obținute de la pacienți.

Autorii ambelor lucrări consideră că anticorpii bispecifici creați de aceștia pot deveni potențial un agent imunoterapeutic eficient pentru eliminarea rezervoarelor latente de HIV. Atât comunitatea științifică, cât și societatea în ansamblu ar trebui să primească și să sprijine cercetările care vizează o vindecare completă a HIV. Dar, în acest caz, perspectivele aplicării clinice a abordării descrise nu sunt încă destul de evidente; sunt necesare studii detaliate suplimentare. Studiile descrise au fost efectuate in vitroși nu se știe în ce măsură efectele obținute vor avea loc în organism. Se știe că imunoterapia cu anticorpi străini induce un răspuns imun în organism împotriva acestor anticorpi. Și un astfel de efect secundar a fost de fapt observat de grupul A. Pegu și colab. în experimente pe maimuțe.

Un agent care ar induce producerea de antigeni HIV în celulele infectate latent fără a afecta celulele sănătoase este încă necunoscut. Mai mult, rezervoarele latente de HIV pot fi localizate, de exemplu, în sistemul nervos central, unde pătrunderea moleculelor de proteine ​​este dificilă din cauza prezenței barierei hematoencefalice. În general, este încă foarte departe de aplicarea rezultatelor obținute și trebuie făcute mult mai multe cercetări. Cu toate acestea, activitatea în discuție pare a fi un pas important către dezvoltarea instrumentelor și metodelor pentru eliminarea completă a HIV.

Surse:
1) Julia A. M. Sung și colab. Proteinele de re-direcționare cu dublă afinitate citoliza mediată de celulele T a celulelor latente infectate cu HIV // Jurnalul de investigații clinice. 2015. V. 125. P. 4077-4090.
2) Amarendra Pegu și colab. Activarea și liza celulelor CD4 umane infectate latent cu HIV-1 // Comunicări despre natură... 2015. V. 6. Număr articol: 8447.
3) Douglas D. Richman. HIV: vindecați prin ucidere // Natură... 2015. V. 528. P. 198-199. (Un sinopsis popular pentru articolele în discuție.)

Vyacheslav Kalinin

A. LUSHNIKOVA, candidat la științe biologice. Adaptat din Scientific American.

Virusul imunodeficienței umane (HIV) a fost descoperit în 1983 în două laboratoare simultan: la Institutul Pasteur din Franța, sub conducerea lui Luc Montagnier și la Institutul Național al Cancerului (SUA), de Robert Gallo și colaboratorii săi. Acum, nimeni nu are nicio îndoială că HIV provoacă o boală teribilă, „ciuma secolului XX” - SIDA (acest nume înseamnă „sindromul imunodeficienței dobândite”). Cu toate acestea, în mai bine de un deceniu de istorie a cercetării, s-au acumulat multe mistere asociate cu dezvoltarea acestei boli. De exemplu, la unele persoane infectate cu virusul imunodeficienței, simptomele bolii apar după câțiva ani sau nu apar deloc. S-a dovedit că există persoane rezistente la SIDA. Câți astfel de oameni, ce trăsături au, nu este aceasta cheia vindecării unei boli cumplite? Articolul publicat încearcă să răspundă la aceste întrebări.

Așa funcționează virusul imunodeficienței umane. În interior se află un material ereditar - două molecule de ARN, la suprafață - proteine ​​de coajă.

La o persoană cu imunitate normală, celulele ucigașe care transportă molecula receptorului CD8 pe suprafața lor secretă chimiocine asemănătoare hormonilor.

Dacă o persoană are o genă CCR5 normală, atunci sub controlul acestei gene, o proteină este produsă în celulele țintă, care, împreună cu o altă proteină (CD4), servește ca „loc de aterizare” pentru virusul imunodeficienței pe celulă suprafaţă.

Un ac într-un fân

Geneticienii au cunoscut de mult timp genele pentru rezistența la anumite virusuri la șoareci, de exemplu, la virusul leucemiei. Dar există astfel de gene la om și, dacă da, care este rolul lor în protejarea împotriva SIDA?

Stephen O "Brian și Michael Dean și colegii lor de la Institutul Național al Cancerului din SUA au căutat astfel de gene la oameni de mulți ani.

La începutul anilor '80, oamenii de știință americani au studiat mulți oameni care, dintr-un motiv sau altul, ar putea fi infectați cu virusul imunodeficienței. Au analizat mii de probe de sânge și au găsit un fenomen aparent inexplicabil: la 10-25% dintre cei examinați, virusul nu este detectat deloc și aproximativ 1% dintre purtătorii de HIV sunt relativ sănătoși, fie nu au semne de SIDA, fie sunt foarte slab și sistemul imunitar Bine. Există un fel de rezistență la virus la unii oameni? Și dacă da, cu ce este legată?

Experimentele efectuate pe șoareci de laborator, șobolani, cobai și iepuri au arătat că rezistența la diferite infecții virale este adesea determinată de un întreg set de gene. S-a dovedit că un mecanism similar determină rezistența la virusul imunodeficienței umane.

Se știe că multe gene sunt responsabile pentru producerea anumitor proteine. Se întâmplă adesea ca aceeași genă să existe în mai multe variante modificate. Astfel de gene „cu mai multe fațete” sunt numite polimorfe, iar variantele lor pot fi responsabile pentru producerea diferitelor proteine ​​care se comportă diferit în celulă.

Comparând susceptibilitatea la viruși la șoareci care poartă o mare varietate de seturi genetice, și la șoareci cu un număr mic de variante genetice, oamenii de știință au ajuns la concluzia că animalele mai eterogene sunt genetic, cu atât mai rar sunt infectate cu virusul. În acest caz, se poate presupune că în populațiile umane diverse din punct de vedere genetic, variantele genetice care determină rezistența la HIV ar trebui întâlnite destul de des. O analiză a incidenței SIDA în rândul americanilor de diferite naționalități a dezvăluit o altă caracteristică: americanii de origine europeană sunt mai rezistenți, în timp ce rezistența africană și asiatică este aproape de zero. Cum pot fi explicate astfel de diferențe?

Răspunsul la această întrebare a fost propus la mijlocul anilor '80 de virologul american Jay Levy de la Universitatea din California, San Francisco. Levy și colegii săi au încercat să-și dea seama exact ce celule din corp infectează virusul. Au descoperit că, după ce virusul infectează celulele imune, acestea sunt ușor recunoscute de un alt tip de celule imune numite celule T ucigașe. Ucigașii distrug celulele infectate cu virusul, împiedicând virusul să se replice în continuare. Celulele ucigașe poartă o moleculă specială pe suprafața lor - receptorul CD8. La fel ca o antenă de recepție, „recunoaște” semnale de la celulele infectate cu un virus, iar celulele ucigașe le distrug. Dacă toate celulele care transportă molecula CD8 sunt îndepărtate din sânge, atunci în curând se găsesc numeroase particule virale în organism, virusul se înmulțește rapid și limfocitele sunt distruse. Aceasta este cheia soluției?

În 1995, un grup de oameni de știință americani conduși de R. Gallo au descoperit substanțe care sunt produse în celulele ucigașe care poartă molecule CD8 și inhibă multiplicarea HIV. Substanțele de protecție s-au dovedit a fi molecule asemănătoare hormonilor numite chemokine. Acestea sunt proteine ​​mici care se atașează la moleculele receptorilor de pe suprafața celulelor imune pe măsură ce celulele se deplasează la locul inflamației sau infecției. A rămas să găsim o „poartă” prin care particulele virale pătrund în celulele imune, adică să înțelegem cu ce receptori interacționează chemokinele.

Tocul lui Ahile al celulelor imune

La scurt timp după descoperirea chemokinelor, Edward Berger, biochimist la Institutul Național pentru Boli Alergice și Infecțioase din Bethesda, SUA, a descoperit o proteină complexă în celulele imune, atacată în primul rând de un virus (numite celule țintă). Această proteină, cum ar fi, pătrunde în membranele celulelor și promovează „aterizarea” și fuziunea particulelor virale cu coaja celulelor imune. Berger a numit această proteină „fusină”, din cuvântul englezesc fusion - fusion. S-a dovedit că fusina este legată de proteinele receptorilor de chemokine. Această proteină nu servește ca o poartă de acces pentru celulele imune prin care pătrunde virusul? În acest caz, interacțiunea cu fusina unei alte substanțe va închide accesul particulelor virale în celulă: imaginați-vă că o cheie este introdusă în puțul încuietorii, iar „portița” virală dispare. S-ar părea că totul a căzut la locul său, iar relația dintre chemokină - fusină - HIV nu mai era pusă la îndoială. Dar este această schemă adevărată pentru toate tipurile de celule infectate cu virusul?

În timp ce biologii moleculari dezvăluiau încurcătura complexă a evenimentelor care au loc pe suprafața celulelor, geneticienii au continuat să caute gene pentru rezistența la virusul imunodeficienței la oameni. Cercetătorii americani de la Institutul Național al Cancerului au obținut culturi de celule sanguine și diferite țesuturi de la sute de pacienți infectați cu HIV. ADN-ul a fost izolat din aceste celule pentru a căuta gene de rezistență.

Pentru a înțelege cât de dificilă este această sarcină, este suficient să ne amintim că cromozomii umani conțin aproximativ 100 de mii de gene diferite. Testarea chiar și a o sutime din aceste gene ar necesita câțiva ani de muncă grea. Gama de gene candidate sa redus semnificativ atunci când oamenii de știință s-au concentrat asupra celulelor pe care virusul le atacă în primul rând - așa-numitele celule țintă.

Ecuație cu multe necunoscute

Una dintre caracteristicile virusului imunodeficienței este că genele sale sunt introduse în substanța ereditară a celulei infectate și se „ascund” acolo pentru o vreme. Pe măsură ce această celulă crește și se înmulțește, genele virale sunt reproduse împreună cu propriile gene ale celulei. Apoi intră în celulele fiice și le infectează.

Dintre numeroasele persoane cu risc crescut de infecție cu HIV, au fost selectați cei infectați cu virusul și cei care nu au devenit purtători de HIV, în ciuda contactului constant cu pacienții. Dintre cei infectați au fost identificate grupuri de persoane relativ sănătoase și cu semne de SIDA în curs de dezvoltare rapidă, care sufereau de boli concomitente: pneumonie, cancer de piele și altele. Oamenii de știință au studiat diferite opțiuni pentru interacțiunea virusului cu corpul uman. Rezultatul diferit al acestei interacțiuni, aparent, a depins de setul de gene la persoanele examinate.

Se pare că persoanele care sunt rezistente la SIDA au modificat gene modificate ale receptorului chemokinei, o moleculă de care se atașează un virus pentru a intra într-o celulă imună. Aceștia nu pot avea contactul unei celule imune cu un virus, deoarece nu există un „dispozitiv receptor”.

În același timp, oamenii de știință belgieni Michael Simpson și Marc Parmentier au izolat gena pentru un alt receptor. S-a dovedit a fi o proteină care servește și ca receptor pentru legarea HIV pe suprafața celulelor imune. Doar interacțiunea acestor două molecule receptor pe suprafața celulei imune creează un „loc de aterizare” pentru virus.

Deci, principalii vinovați pentru infecția celulelor cu virusul imunodeficienței sunt moleculele receptorilor numite CCR5 și CD4. A apărut întrebarea: ce se întâmplă cu acești receptori în timpul rezistenței la HIV?

În iulie 1996, cercetătoarea americană Mary Carrington de la Cancer Institute a raportat că gena normală a receptorului CCR5 a fost găsită doar la o cincime din pacienții pe care i-a examinat. Căutarea ulterioară a variantelor acestei gene la două mii de pacienți a dat rezultate surprinzătoare. S-a dovedit că la 3% dintre persoanele care nu s-au infectat cu virusul, în ciuda contactului cu pacienții, gena pentru receptorul CCR5 a fost modificată, mutantă. De exemplu, la examinarea a doi homosexuali din New York - sănătoși, în ciuda contactului cu infectați, s-a dovedit că în celulele lor se formează o proteină CCR5 mutantă, care nu este capabilă să interacționeze cu particulele virale. Variante genetice similare au fost găsite doar la americanii de origine europeană sau la imigranții din Asia de Vest, în timp ce americanii de origine africană și din Asia de Est nu au găsit gene „protectoare”.

De asemenea, s-a dovedit că rezistența unor pacienți la infecție este temporară doar dacă au primit o mutație „salvatoare” de la doar unul dintre părinții lor. La câțiva ani după infecție, numărul de celule imune din sângele acestor pacienți a scăzut de 5 ori și, în acest context, s-au dezvoltat complicații legate de SIDA. Astfel, doar purtătorii a două gene mutante simultan au fost imuni la HIV.

Dar cei cu o genă mutantă au dezvoltat încă semne ale SIDA mai lent decât cei cu două gene normale și acești pacienți au răspuns mai bine la tratament.

Va urma

Recent, cercetătorii au descoperit o varietate de viruși extrem de agresivi. Persoanele infectate cu astfel de virusuri nu sunt salvate nici de prezența a două gene mutante care oferă rezistență la HIV.

Acest lucru forțează căutarea genelor de rezistență la HIV să continue. Recent, cercetătorii americani O "Brian și M. Dean și colegii săi au descoperit o genă care, prezentă la om într-un singur exemplar, întârzie dezvoltarea SIDA timp de 2-3 ani sau mai mult. Aceasta înseamnă că a apărut o nouă armă în Cel mai probabil, oamenii de știință au deschis un alt voal asupra misterelor HIV și acest lucru îi va ajuta pe medici în căutarea unui remediu pentru „ciuma secolului al XX-lea”. În numeroase populații din Africa de Asia Americanii, gene mutante nu au fost găsite, dar cu toate acestea există grupuri mici de persoane sănătoase în contact cu infectate, ceea ce indică existența altor gene pentru protejarea sistemului imunitar de o infecție teribilă. În prezent, se poate presupune doar că diferite populațiile umane și-au dezvoltat propriile sisteme de protecție genetică. Aparent, pentru alte boli infecțioase, inclusiv hepatita virală, există și gene pentru rezistența la virusuri-patogeni. Acum niciun genetician nu se îndoiește de existența unor astfel de gene pentru imunodef. icita. Cercetările din ultimii ani au dat speranță de a găsi o soluție la o problemă atât de aparent insolubilă precum lupta împotriva SIDA. Cine va fi câștigătorul în lupta împotriva HIV - o persoană, viitorul va arăta.

Știință pentru asistență medicală

CUM SE TRATA SIDA. STRATEGIA DE CĂUTARE

Rezultatele studiilor recente au determinat nu numai oamenii de știință și practicienii care se ocupă de SIDA, ci și farmaciștii să se gândească la asta. Anterior, accentul principal era pe tratamentul combinat al infecției împotriva virusului. Au folosit medicamente care împiedică multiplicarea virusului în celulă: neviparină și atevirdină. Acesta este așa-numitul grup de inhibitori de transcriptază inversă HIV, care împiedică materialul ereditar al virusului să invadeze ADN-ul celulelor imune. Acestea sunt combinate cu analogi nucleozidici, cum ar fi zidovudina, didanozina și stavudina, pentru ameliorarea bolii. Cu toate acestea, aceste medicamente sunt toxice și au efecte secundare asupra organismului, deci nu pot fi considerate optime. Aceștia sunt înlocuiți din ce în ce mai mult cu instrumente mai bune pentru influențarea HIV.

Recent, a devenit posibilă prevenirea „aterizării” particulelor virale pe suprafața celulei. Se știe că acest proces are loc datorită legării proteinei virale gp120 de receptorii celulari. Blocarea artificială a siturilor de legare HIV folosind chemokine ar trebui să protejeze celulele de invazia HIV. Pentru a face acest lucru, trebuie să dezvoltați medicamente blocante speciale.

O altă modalitate este de a obține anticorpi care se vor lega de receptorii CCR5, care creează un „loc de aterizare”. Astfel de anticorpi vor interfera cu interacțiunea acestor receptori cu virusul, prevenind pătrunderea HIV în celule. În plus, fragmente de molecule CCR5 pot fi introduse în organism. Ca răspuns la aceasta, sistemul imunitar va începe să producă anticorpi împotriva acestei proteine, care va bloca, de asemenea, accesul la particulele virale.

Cea mai scumpă modalitate de a face particule virale sigure este introducerea de gene mutante noi în celulele imune. Ca rezultat, ansamblul receptorului pentru „aterizarea” virusului pe suprafața celulelor „operate” se va opri, iar particulele virale nu vor putea infecta astfel de celule. O astfel de terapie de protecție pare a fi cea mai promițătoare pentru tratarea pacienților cu SIDA, deși este foarte scumpă.

În tratamentul cancerelor care însoțesc SIDA, medicii recurg cel mai adesea la doze mari de substanțe chimice și la iradierea tumorilor, care perturbă hematopoieza și necesită transplant sănătos de măduvă osoasă. Dar dacă, în calitate de celule hematopoietice donatoare, o măduvă osoasă prelevată de la persoane rezistente genetic la infecția cu HIV este transplantată la un pacient? Se poate presupune că, după un astfel de transplant, răspândirea virusului în corpul pacientului va fi oprită: la urma urmei, celulele donatoare sunt rezistente la infecție, deoarece nu au receptori care să permită virusului să pătrundă în membrana celulară. Cu toate acestea, este puțin probabil ca această idee atractivă să fie implementată pe deplin în practică. Faptul este că diferențele imunologice dintre pacient și donator, de regulă, duc la respingerea țesutului transplantat și, uneori, la consecințe mai grave, atunci când celulele donatoare atacă celulele destinatarului care le sunt străine, provocând masa lor moarte.

Vocabular

T ucigași- celule imune care distrug celulele infectate cu virusul.

Receptorii celulari- molecule speciale la suprafață care servesc drept „semn de identificare” pentru particulele virale și alte celule.

Gena receptorului- gena responsabilă de producerea proteinei corespunzătoare.

Chimiochine- substanțe asemănătoare hormonilor de pe suprafața celulelor imune care suprimă multiplicarea virusului în organism.

Cultură de celule- celule care se dezvoltă în afara corpului, în mediul de cultură al eprubetei.

Gene mutante- gene modificate care nu sunt capabile să controleze producția proteinei dorite.

Celulele țintă- celulele imune, care sunt afectate în primul rând de virus.

Cifre și fapte

Astăzi în lume există 29 de milioane de persoane infectate cu virusul imunodeficienței. 1,5 milioane de oameni au murit deja din cauza infecției cu SIDA cauzată de această infecție.

Regiunea cea mai afectată de SIDA este Africa. În Europa, liderii sunt Spania, Italia, Franța, Germania. Din 1997, Rusia s-a alăturat acestor țări. Pe teritoriul fostei URSS, infecția cu HIV se distribuie astfel: 70% - Ucraina, 18,2% - Rusia, 5,4% - Belarus, 1,9% - Moldova, 1,3% - Kazahstan, restul - mai puțin de 0,5%.

Până la 1 decembrie 1997, aproximativ 7.000 de persoane infectate cu virusul imunodeficienței erau înregistrate oficial în Rusia, în principal prin transmitere sexuală.

Există mai mult de 80 de centre de prevenire și control al SIDA în Rusia și în țările vecine.