Т кілери знищують вірус ВІЛ. Вплив вич на т-хелпери

Незважаючи на відносно молодий вік ВІЛ в порівнянні з такими інфекціями-довгожителями, як малярія або туберкульоз, цей вірус щорічно інфікує близько 30 мільйонів чоловік по всьому світу. 2,5-3 мільйона осіб на рік гинуть від синдрому набутого імунодефіциту - приблизно стільки ж, скільки і від малярії, і вдвічі більше, ніж від туберкульозу.

Винахід і швидке впровадження десятків високоактивних противірусних препаратів уже дозволяє хворим довгий час вести нормальний спосіб життя, але повідомлення про повне позбавлення від ВІЛ поки більше скидаються на фантастику. Всі ці препарати на тій чи іншій стадії уповільнюють ділення вірусу, перешкоджаючи утворенню нових копій генетичного матеріалу або у роботі цілої вірусної частинки.

Джеймс Райлі і співавтори публікаціїв Nature Medicine вирішили піти принципово іншим шляхом і допомогти самій імунній системі впоратися з вірусом.

Вчені «озброїли» клітини-кілери імунної системи новим варіантом рецептора, що дозволяє розпізнавати і знищувати уражені вірусом клітини.

Безумовно, це не перша спроба змусити імунну систему самостійно впоратися з ВІЛ, однак висока мінливість вірусу і експлуатація їм імунних клітин, що підриває їх роботу, сильно ускладнюють розробку вакцин. Райлі і колеги вирішили зосередитися на агентах, призначених безпосередньо для знищення заражених вірусами клітин організму, - так званих T-кілерів. Подібний підхід у вигляді клітинної терапії, вже показав свою ефективністьв лікуванні злоякісних пухлин.

На поверхні кожної клітини нашого організму є так звані молекули комплексу гістосумісності I типу, MHC I (від англійського Major Histocompatibility Complex). Ця структура - своєрідний «дисплей», на якому відображаються процеси синтезу білків, які відбуваються всередині клітини. Кожен раз, коли в клітці утворюється новий білок, невеликий його ділянку з десяти-п'ятнадцяти амінокислот відправляється на поверхню, де і «відображається» в складі MHC I.

Т-кілери безперервно «сканують» всі клітини організму, і якщо на одній з них згадана амінокислотна ланцюжок виявляється чужорідної - тієї, на яку натренований T-кілер, то тут же приймаються за знищення. Проблема вірусів і пухлин в тому, що їм вдається або «заховати» свої власні білки від уявлення в складі MHC I, або вони мають настільки високою мінливістю, що імунітет просто не встигає за безперервно мінливими ворогами.

Вірус імунодефіциту славиться своєю винятковою мінливістю, однак і у нього є білки, з якими особливо не пограєш. Один з них називається p17.

Вірусологи вибрали в якості мішені для впізнання ВІЛ невеликий, довжиною в 9 амінокислот - з 77-ї по 85-ю амінокислоти - ділянку цього білка, що отримав кодову назву SL9. У трьох з чотирьох випадків зараження ВІЛ цей ланцюжок обов'язково потрапляє на поверхню клітин.

У абсолютної більшості європеоїдів є ген, що кодує Т-клітинний рецептор TCR 868, що запускає програму вбивства заражених клітин при зв'язуванні з SL9. Проблема в тому, що навіть при зустрічі з цим ланцюжком рецептор з нею зв'язується далеко не завжди і дуже ненадовго. Команди на розмноження SL9-специфічних клітин і вбивство ними клітин, заражених ВІЛ, видаються рідко. В результаті вірус розмножується швидше, ніж T-кілери, здатні його знищити.

Райлі і колеги виділили ДНК, що кодує TCR 868, і зробили кілька незначно відрізняються від неї копій. Лічені з цієї матриці білки незначно відрізнялися від TCR 868 і теж зв'язувалися з SL9. Щоб з'ясувати, який краще, вчені навіть влаштували цим клітинам свого роду еволюційний змагання цих штучно отриманих білків-мутантів, змусивши виживати найсильніших.

За деякими показниками мутант-переможець перевершив свого прабатька в 100 з гаком разів.

Наприклад, час зв'язування Т-кілера, на поверхні якого знаходився рецептор-мутант, з ураженої ВІЛ кліткою збільшилася з 1 хвилини до 2,5 годин. В умовах культури in vitro це дозволило Т-кілерам придушити розмноження ВІЛ і навіть виробити достатню кількість цитокінів, які в організмі повинні тільки посилювати реакцію знищення.

Але, найголовніше, вбудовування гена мутанта рецептора в геном Т-кілера давало той же самий ефект, навіть якщо в якості мішені виступали змінилися ланцюжка SL9.

До перших випробувань нової методики лікування хворих на СНІД Райлі і його колеги розраховують приступити вже в наступному році - якщо випробування на мишках, які вже йдуть, виявляться успішними. Приблизний план лікування буде нагадувати існуючі сьогодні методи клітинної терапії пухлин, за тим винятком, що лікарі будуть не вибирати з Т-кілерів хворого найбільш підходящі клітини, а будуть створювати їх за допомогою генної терапії.

Орієнтовна схема лікування буде виглядати так: у хворого забирають трохи крові з вени, з цієї крові виділяють все Т-кілери, потім в активній формі вбудовують в їх ДНК ген, що кодує «мутантний 868», після чого розмножують клітини в культурі in vitro і вводять їх назад хворому. В результаті Т-кілери, здатні ефективно розпізнавати уражені ВІЛ клітини, виявляються в організмі, розподіляються по кровотоку, а кожна зустріч з мішенню призводить до утворення нових Т-кілерів, тільки посилюючи реакцію знищення.

Наскільки ефективними виявляться ці спроби, «Газета.Ru» обов'язково розповість, а самі вчені вже планують використовувати розроблений ними метод і при створенні нових Т-рецепторів для боротьби з пухлинами.

Розвиток захворювання СНІДом має кілька стадій, які визначаються по титру ВІЛ і за кількістю антитіл до ВІЛ. Другий спосіб менш точний, особливо на пізніх стадіях, коли імунітет практично відсутній.
Перша стадія захворювання називається гострою, і в цей час хворі дуже заразні. Протягом приблизно трьох тижнів після зараження у більшості людей виявляються невизначені симптоми, такі як лихоманка, головний біль, висипання на шкірі, збільшення лімфатичних вузлів, відчуття дискомфорту. В цей час концентрація вірусу в крові дуже висока, він розноситься по всьому організму, часто мутує. Кількість лімфоцитів CD4, що становить в нормі не менше 800 клітин в 1 крові, різко зменшується, а титр ВІЛ зростає. Ще через 1-3 тижні ці симптоми поступово зникають. До цього часу імунна система бере захворювання під контроль: клітини CD4 стимулюють інші Т-лімфоцити (CD8, або Т-кілери), які починають інтенсивно знищувати інфіковані клітини, що продукують ВІЛ. Крім того, утворюється велика кількість антитіл до ВІЛ, які зв'язуються з вільними вірусними частинками поза клітин і інактивують їх.
Активна імунна реакція в кінці гострій стадії допомагає організму зберегти популяцію лімфоцитів CD4. Це дуже важливо для подальшої боротьби з інфекцією. Крім того, якщо клітини CD4 повністю зникнуть, то імунна система не може відновити їх, навіть якщо повністю прибрати ВІЛ з організму.
Після гострої стадії настає безсимптомна, або хронічна, стадія, яка може тривати 10 років і більше. В цей час інфіковані люди відчувають себе добре, рівень лімфоцитів CD4 в крові близький до норми, хоча і невисокий (500-750 в 1 мм 3 крові). Зміст ВІЛ в крові стабілізується на деякому рівні, від якого великою мірою залежить подальший розвиток захворювання. При цьому вірус не переходить в пасивний стан, як вважалося раніше, а продовжує інтенсивно розмножуватися і руйнувати імунну систему. Здається гарним стан здоров'я хворих пояснюється тим, що імунна система виробляє лімфоцити CD4 у величезних кількостях, тому їх вміст у крові підтримується на рівні, достатньому для боротьби з іншими патогенами.
У безперервній боротьбі з вірусом імунна система поступово виснажується, і врешті-решт рівень лімфоцитів CD4 в крові починає швидко знижуватися. Коли він досягає 200 клітин в 1 мм 3 крові, носії ВІЛ перетворюються в хворих на СНІД. Ця так звана рання симптоматична стадія може тривати від кількох місяців до кількох років. У цей період зазвичай розвиваються супутні захворювання, які для людей, неінфікованих ВІЛ, зазвичай не становлять небезпеки.
Коли зміст лімфоцитів CD4 в крові падає нижче 100 клітин в 1 мм 3, настає пізня симптоматична стадія, для якої характерно значне руйнування імунної системи і тяжкий хворобливий стан. Ця стадія також може тривати від кількох місяців до кількох років. Хворий різко втрачає у вазі, відчуває постійну втому; його імунна система практично не функціонує. Через деякий час захворювання переходить в останню стадію, коли кількість лімфоцитів CD4 падає до 50 в 1 мм 3 і менше. Ця стадія триває 1-2 роки, після чого настає смерть від інфекційних захворювань, супутніх СНІДу, чи від раку.
Розвиток захворювання дуже сильно залежить від індивідуальних особливостей хворих. Так, супутні захворювання можуть з'явитися і при рівнях лімфоцитів CD4 більше 200 - в цьому випадку хід інфекційного захворювання дозволяє діагностувати СНІД незалежно від їх вмісту в крові хворих. Без спеціального лікування тривалість життя після інфікування ВІЛ зазвичай становить 10-11 років, проте в деяких випадках вона не перевищує одного року, а у 4-7% інфікованих ВІЛ нормальні рівні лімфоцитів CD4 в крові зберігаються протягом 8 і більше років, при цьому тривалість життя пацієнтів перевищує 20 років.

Боротьба з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) не припиняється, і поки він залишається невирішеною проблемою людства. Сучасні методи лікування продовжують життя інфікованих людей практично до тривалості життя здорових, але при цьому вони лише пригнічують реплікацію вірусу, не дозволяючи добитися повного лікування. Деяка частка заражених ВІЛ клітин не гине і стає латентним (прихованим) резервуаром вірусу. Вчені з США розробили спеціальні антитіла, що направляють цитотоксичні Т-клітини на атаку латентних ВІЛ-клітин. Перспективи прямого застосування цього підходу не очевидні, але отримані результати можуть виявитися важливим кроком на шляху розробки засобів і методів повного лікування від СНІДу.

Розробку біспеціфіческіх антитіл можна вважати одним з найбільш важливих досягнень останнього часу в імунології та медицині, особливо в лікуванні онкологічних захворювань. Такий підхід до лікування стали вивчати в середині 80-х років ХХ століття, і досить швидко дослідження in vitroпоказали, що у нього великий потенціал. На відміну від звичайних природних антитіл (рис. 3), біспеціфіческіе антитіла являють собою штучні білкові конструкції складаються з фрагментів двох різних антитіл (рис. 4) і тому що зв'язуються з двома різними антигенами. Найбільш часто і успішно їх використовують для лікування раку. У цих випадках вони найчастіше влаштовані так, що пов'язують цитотоксичні Т-клітини (T-кілери) імунної системи (по їх поверхневого антигену CD3) з раковими клітинами-мішенями, що підлягають знищенню (по їх поверхневого антигену).

Перші біспеціфіческіе антитіла представляли собою фактично тріфункціональние антитіла (див. Trifunctional antibody), створені для ураження ракових клітин. Вони складалися з двох легких і двох важких білкових ланцюгів (рис. 4). Кожна пара з них походила з двох різних антитіл. Дві ділянки зв'язування антигену (Fab, fragment antigen-binding) розпізнавали два різних антигену. Константна область (кристалізується фрагмент імуноглобуліну, fragment crystallizable region) утворювала третя ділянка зв'язування з антигеном, звідки і пішла назва «тріфункціональние антитіла».

Але на шляху вчених виникали труднощі: біспеціфіческіе антитіла непросто виробляти у великих кількостях, а всілякі випробування зайняли багато часу. До того ж застосування таких антитіл виявилося пов'язане з рядом побічних ефектів, таких як імуногенність (здатність викликати імунну відповідь), виділення токсичних речовин, а також короткий час існування в організмі.

Щоб вирішити ці проблеми пізніше були розроблені інші типи біспеціфіческіх антитіл, складені з фрагментів антитіл - з хімічно пов'язаних Fab, з укорочених доменів, які розпізнають антигени, з гібридних білків, що представляють собою з'єднані між собою розпізнають домени різних антитіл (рис. 4). Зараз в клінічну практику введені вже кілька протиракових ліків на основі біспеціфіческіх антитіл, наприклад катумаксомаб (Catumaxomab) і блінатумомаб (Blinatumomab), розроблений на основі біспеціфіческого «мобілізатора Т-клітин» BiTE і застосовується проти гострої лімфобластної лейкемії.

Слід зазначити, що вперше біспеціфіческіе антитіла проти клітин, які продукують ВІЛ, були розроблені ще 25 років тому, але вони були недосконалі, і як засіб для лікування не застосовувалися (див. J. Berg et al., 1991. Bispecific antibodies that mediate killing of cells infected with human immunodeficiency virus of any strain і А. Traunecker et al., 1991. Bispecific single chain molecules (Janusins) target cytotoxic lymphocytes on HIV infected cells). Це було в період, коли ще не були створені ефективні противірусні ліки і дослідники відчували різні шляхи боротьби c ВІЛ. Автори обговорюваних статей пішли далі: конструкції біспеціфіческіх антитіл стали більш досконалі, а головне, вони були спрямовані проти латентних ВІЛ-резервуарів.

Обидва колективи описують розробку і дослідження властивостей біспеціфіческіх антитіл, в яких фрагменти антитіла до поверхневого антигену ВІЛ gp120 з'єднані з фрагментами антитіла до поверхневого антигену CD3 Т-кілерів - найважливішого компоненту клітинного імунітету. Розрахунок, як у випадках протиракових антитіл, робиться на те, що така конструкція «підтягне» до клітин, заражених ВІЛ, Т-кілери, які будуть їх знищувати (рис. 5 і рис. 6).

Хоча філософія обох досліджень однакова, конструкції антитіл в них трохи відрізняються (у групи A. Pegu et al. Вона видається більш досконалої). Справа в тому, що для того, щоб комплекс «Т-клітина + антитіло» міг розпізнати латентні ВІЛ-резервуари, потрібно спровокувати їх на продукцію поверхневих білків вірусу. У роботі групи J. Sung et al. це досягалося шляхом обробки клітин in vitroфитогемагглютинином - білком рослинного походження, інгібітором ферменту деацетілази гістонів. У роботі групи A. Pegu et al. така «провокація» не була обов'язкова: їх біспеціфіческіе антитіла могли самі індукувати в латентних ВІЛ-клітинах продукцію поверхневих білків вірусу. Було показано, що розроблені системи ефективно вбивали in vitroяк культивовані латентні ВІЛ-клітини, так і заражені клітини, отримані від хворих.

Автори обох робіт вважають, що створені ними біспеціфіческіе антитіла потенційно можуть стати ефективним імунотерапевтичною засобом для винищення латентних резервуарів ВІЛ. І наукове співтовариство, і суспільство в цілому повинні вітати і підтримувати дослідження, спрямовані на повне вилікування від ВІЛ. Але в даному випадку перспективи клінічного застосування описаного підходу поки не цілком очевидні, необхідні додаткові детальні дослідження. Описані дослідження проводилися in vitro, І невідомо, якою мірою досягнуті ефекти матимуть місце в організмі. Відомо, що імунотерапія за допомогою чужорідних антитіл викликає в організмі імунну відповідь, спрямований проти цих антитіл. І такий побічний ефект дійсно спостерігався групою A. Pegu et al. в дослідах на мавпах.

Агент, який би індукував продукцію антигенів ВІЛ в латентно інфікованих клітинах, не пошкоджуючи при цьому здорові клітини, поки невідомий. Більш того, латентні резервуари ВІЛ можуть перебувати, наприклад, в центральній нервовій системі, куди проникнення білкових молекул утруднене через наявність гематоенцефалічного бар'єру. Загалом, до застосування отриманих результатів поки дуже далеко, і необхідно провести ще багато досліджень. Проте, обговорювані роботи представляються важливим кроком на шляху розробки засобів і методів повного позбавлення від ВІЛ.

джерела:
1) Julia A. M. Sung et al. Dual-Affinity Re-Targeting proteins direct T cell-mediated cytolysis of latently HIV-infected cells // The Journal of Clinical Investigations. 2015. V. 125. P. 4077-4090.
2) Amarendra Pegu et al. Activation and lysis of human CD4 cells latently infected with HIV-1 // Nature Communications. 2015. V. 6. Article number: 8447.
3) Douglas D. Richman. HIV: Cure by killing // Nature. 2015. V. 528. P. 198-199. (Популярний синопсис до обговорюваних статей.)

В'ячеслав Калінін

Кандидат біологічних наук А. Лушнікова. За матеріалами "Scientific American".

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) відкрили в 1983 році відразу в двох лабораторіях: в Інституті Пастера у Франції, під керівництвом Люка Монтаньє, і в Національному інституті раку (США), Роберт Галло і його співробітники. Зараз вже ні у кого немає сумнівів в тому, що ВІЛ викликає страшну хворобу, "чуму ХХ століття" - СНІД (ця назва розшифровується як "синдром набутого імунодефіциту"). Однак за більш ніж десятирічну історію досліджень накопичилося чимало загадок, пов'язаних з розвитком цього захворювання. Наприклад, у деяких заражених вірусом імунодефіциту людей ознаки хвороби з'являються через кілька років або не народжуються зовсім. Виявилося, що існують люди, стійкі до СНІДу. Як багато таких людей, якими особливостями вони володіють, чи не є це ключ до лікування страшної хвороби? На ці питання намагається відповісти публікується стаття.

Так влаштований вірус імунодефіциту людини. Усередині нього знаходиться спадковий матеріал - дві молекули РНК, на поверхні - білки оболонки.

У людини з нормальним імунітетом клітини-кілери, що несуть на своїй поверхні молекулу-рецептор СD8, виділяють гормоноподобниє речовини хемокіни.

Якщо людина має нормальний ген ССR5, то під контролем цього гена в клітинах-мішенях виробляється білок, який спільно з іншим білком (СD4) служить "посадочним майданчиком" для вірусу імунодефіциту на поверхні клітини.

Голка в стозі сіна

Генетикам давно відомі гени стійкості до деяких вірусів у мишей, наприклад до вірусу лейкозу. Але чи існують подібні гени у людини, і якщо так, то яка їхня роль в захисті проти СНІДу?

Стівен О "Брайн і Міхаель Дін зі своїми колегами з Національного інституту раку США багато років вели пошук таких генів у людини.

На початку 80-х років американські вчені досліджували безліч людей, які з тих чи інших причин могли заразитися вірусом імунодефіциту. Вони проаналізували тисячі зразків крові і виявили, здавалося б, дивне явище: у 10-25% обстежених вірус взагалі не виявляється, а близько 1% носіїв ВІЛ - відносно здорові, ознаки СНІДу у них або відсутні, або виражені дуже слабо, а імунна система в повному порядку. Хіба може бути якась стійкість до вірусу у деяких людей? І якщо так, то з чим вона пов'язана?

Досліди на лабораторних мишах, щурах, морських свинках і кроликах показали, що стійкість до різних вірусних інфекцій часто визначається цілим набором генів. Виявилося, що подібний механізм визначає і стійкість до вірусу імунодефіциту людини.

Відомо, що багато генів відповідальні за вироблення певних білків. Часто буває, що один і той же ген існує в кількох змінених варіантах. Такі "багатоликі" гени називаються поліморфними, а їх варіанти можуть відповідати за вироблення різних білків, які по-різному поводяться в клітці.

Порівнявши сприйнятливість до вірусів у мишей, що несуть безліч різноманітних наборів генів, і у мишей з невеликим числом генних варіантів, вчені прийшли до висновку, що чим різноманітніше генетично були тварини, тим рідше вони заражалися вірусом. В такому випадку можна припустити, що в генетично різноманітних людських популяціях генні варіанти, що визначають стійкість до ВІЛ, повинні зустрічатися досить часто. Аналіз захворюваності на СНІД серед американців різних національностей виявив ще одну особливість: більш стійкі американці європейського походження, у африканців і азіатів стійкість близька до нуля. Чим пояснити такі відмінності?

Відповідь на це питання запропонував в середині 80-х років американський вірусолог Джей Леві з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско. Леві і його колеги намагалися з'ясувати, які саме клітини в організмі вражає вірус. Вони виявили, що після того, як вірус заражає імунні клітини, вони легко впізнаються імунними клітинами іншого типу, так званими Т-кілерами (вбивцями). Кілери руйнують заражені вірусом клітини, перешкоджаючи подальшому розмноженню вірусу. Клітини-вбивці несуть на своїй поверхні особливу молекулу - рецептор CD8. Вона, як приймаюча антена, "дізнається" сигнали від клітин, заражених вірусом, і клітини-вбивці знищують їх. Якщо з крові видалити всі клітини, що несуть молекулу CD8, то незабаром в організмі виявляються численні вірусні частинки, відбувається швидке розмноження вірусу і руйнування лімфоцитів. Чи не в цьому ключ до розгадки?

У 1995 році група американських вчених під керівництвом Р. Галло виявила речовини, які виробляються в клітинах-кілерів, які несуть молекули CD8, і пригнічують розмноження ВІЛ. Захисні речовини виявилися гормоноподібними молекулами, званими хемокінів. Це невеликі білки, які прикріплюються до молекул-рецепторів на поверхні імунних клітин, коли клітини прямують до місця запалення або зараження. Залишалося знайти "ворота", крізь які проникають в імунні клітини вірусні частинки, тобто зрозуміти, з якими саме рецепторами взаємодіють хемокіни.

Ахіллесова п'ята імунних клітин

Незабаром після відкриття хемокинов Едвард Бергер, біохімік з Національного інституту алергічних та інфекційних хвороб в Бетезда, США, виявив в імунних клітинах, в першу чергу вражаються вірусом (їх називають клітини-мішені), складний за будовою білок. Цей білок як би пронизує мембрани клітин і сприяє "посадці" і злиття вірусних частинок з оболонкою імунних клітин. Бергер назвав цей білок "Фузіне", від англійського слова fusion - злиття. Виявилося, що Фузіне родинний білків-рецепторів хемокінів. Чи не служить цей білок "вхідними воротами" імунних клітин, через які вірус проникає всередину? В такому випадку взаємодія з Фузіне якогось іншого речовини закриє доступ вірусним частинкам в клітку: уявіть, що в свердловину замку вставляється ключ, і вірусна "лазівка" зникає. Здавалося б, все встало на свої місця, і взаємозв'язок хемокіни - Фузіне - ВІЛ вже не викликала сумнівів. Але чи вірна ця схема для всіх типів клітин, заражених вірусом?

Поки молекулярні біологи розплутували складний клубок подій, що відбуваються на поверхні клітин, генетики продовжували пошук генів стійкості до вірусу імунодефіциту у людей. Американські дослідники з Національного інституту раку отримали культури клітин крові і різних тканин від сотень пацієнтів, заражених ВІЛ. З цих клітин виділили ДНК для пошуку генів стійкості.

Щоб зрозуміти, наскільки складна ця задача, досить згадати, що в хромосомах людини міститься близько 100 тисяч різних генів. Перевірка хоча б сотої частки цих генів зажадала б декількох років напруженої роботи. Коло генів-кандидатів помітно звузився, коли вчені зосередили свою увагу на клітинах, які перш за все вражає вірус, - так званих клітинах-мішенях.

Рівняння з багатьма невідомими

Одна з особливостей вірусу імунодефіциту полягає в тому, що його гени впроваджуються в спадкове речовина зараженої клітини і "затаюються" там на час. Поки ця клітина росте і розмножується, вірусні гени відтворюються разом з власними генами клітини. Потім вони потрапляють в дочірні клітини і заражають їх.

З безлічі людей з високим ризиком зараження ВІЛ відібрали заражених вірусом і тих, хто не став носієм ВІЛ, незважаючи на постійні контакти з хворими. Серед заражених виділили групи відносно здорових і людей, які швидко розвиваються ознаками СНІДу, які страждали супутніми захворюваннями: пневмонією, раком шкіри і іншими. Вчені вивчили різні варіанти взаємодії вірусу з організмом людини. Різний результат цієї взаємодії, мабуть, залежав від набору генів у обстежених людей.

З'ясувалося, що люди, стійкі до СНІДу, мають мутантні, змінені гени рецептора хемокинов - молекули, до якої прикріпляється вірус, щоб проникнути в імунну клітину. У них контакт імунної клітини з вірусом неможливий, оскільки немає "пристрою одержувача".

В цей же час бельгійські вчені Міхаель Сімпсон і Марк Парментье виділили ген іншого рецептора. Ним виявився білок, який також служить рецептором для зв'язування ВІЛ на поверхні імунних клітин. Тільки взаємодія цих двох молекул-рецепторів на поверхні імунної клітини створює "посадочний майданчик" для вірусу.

Отже, основними "винуватцями" зараження клітин вірусом імунодефіциту служать молекули-рецептори, названі CCR5 і CD4. Виникло питання: що відбувається з цими рецепторами при стійкості до ВІЛ?

У липні 1996 року американська дослідниця Мері Керінгтон з Інституту раку повідомила, що нормальний ген рецептора ССR5 виявляється лише у 1/5 обстежених нею пацієнтів. Подальший пошук варіантів цього гена серед двох тисяч хворих дав дивовижні результати. Виявилося, що у 3% людей, які не заразилися вірусом, незважаючи на контакти з хворими, ген рецептора ССR5 змінений, мутантний. Наприклад, при обстеженні двох нью-йоркських гомосексуалістів - здорових, незважаючи на контакти із зараженими, з'ясувалося, що в їх клітинах утворюється мутантний білок CCR5, не здатний взаємодіяти з вірусними частинками. Подібні генетичні варіанти були знайдені лише у американців європейського походження або у вихідців із західної Азії, у американців же африканського і східно походження не знайшли "захисних" генів.

Виявилося також, що стійкість деяких пацієнтів до інфекції лише тимчасова, якщо вони отримали "рятівну" мутацію тільки від одного зі своїх батьків. Через кілька років після зараження кількість імунних клітин в крові таких пацієнтів знижувався в 5 разів, і на цьому тлі розвивалися супутні СНІДу ускладнення. Таким чином, невразливими для ВІЛ були тільки носії відразу двох мутантних генів.

Але у власників одного мутантного гена ознаки СНІДу все ж розвивалися повільніше, ніж у носіїв двох нормальних генів, і такі хворі краще піддавалися лікуванню.

Далі буде

Не так давно дослідники виявили різновиди надзвичайно агресивних вірусів. Людей, заражених такими вірусами, не рятує навіть присутність двох мутантних генів, що забезпечують стійкість до ВІЛ.

Це змушує продовжувати пошук генів стійкості до ВІЛ. Нещодавно американські дослідники Про "Брайн і М. Дін з колегами виявили ген, який, будучи присутнім у людей лише в одній копії, затримує розвиток СНІДу на 2-3 роки і більше. Чи означає це, що з'явилася нова зброя в боротьбі з вірусом, що викликає СНІД? Швидше за все, вчені відкрили ще одну завісу над загадками ВІЛ, і це допоможе медикам у пошуках засобів лікування "чуми ХХ століття". у численних популяціях американців афро-азіатського походження мутантні гени так і не знайдені, але тим не менш є невеликі групи здорових людей, які контактували із зараженими. Це говорить про існування інших генів захисту імунної системи від страшної інфекції. Поки можна лише припускати, що в різних популяціях людини склалися свої системи генетичного захисту. мабуть, і для інших інфекційних захворювань, включаючи вірусний гепатит, також є гени стійкості до вірусів-збудників. Тепер уже ніхто з генетиків не сумнівається в існуванні таких генів для вірусу иммунодефи іціта. Дослідження останніх років дали надію знайти рішення такої, здавалося б, нерозв'язною проблеми, як боротьба зі СНІДом. Хто стане переможцем у протиборстві ВІЛ - людина, покаже майбутнє.

Наука - охороні здоров'я

ЯК ЛІКУВАТИ СНІД. ПОШУК СТРАТЕГІЇ

Результати досліджень останніх років змусили задуматися не тільки вчених і практичних лікарів, що займаються проблемами СНІДу, а й фармацевтів. Раніше основна увага приділялася комбінованого лікування інфекції, спрямованого проти вірусу. Застосовувалися препарати, що перешкоджають розмноженню вірусу в клітині: невіпарін і атевірдін. Це так звана група інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, які не дають спадкового матеріалу вірусу впроваджуватися в ДНК імунних клітин. Їх поєднують з аналогами нуклеозидів типу зидовудину, диданозину і ставудину, які полегшують перебіг хвороби. Однак ці кошти токсичні і мають побічними діями на організм, тому їх не можна вважати оптимальними. Їм на зміну все частіше приходять більш досконалі засоби впливу на ВІЛ.

Останнім часом з'явилася можливість перешкоджати "посадці" вірусних частинок на поверхню клітин. Відомо, що цей процес відбувається за рахунок зв'язування вірусного білка gр120 з клітинними рецепторами. Штучне блокування місць зв'язування ВІЛ за допомогою хемокинов має захищати клітини від вторгнення ВІЛ. Для цього потрібно розробити спеціальні препарати-блокатори.

Інший шлях - отримання антитіл, які будуть зв'язуватися з рецепторами ССR5, що створюють "посадочний майданчик". Такі антитіла будуть перешкоджати взаємодії цих рецепторів з вірусом, не даючи доступу ВІЛ в клітини. Крім того, можна вводити в організм фрагменти молекул ССR5. У відповідь на це імунна система почне виробляти антитіла до даного білку, які також перекриють доступ до нього вірусних частинок.

Найбільш дорогий спосіб убезпечити вірусні частинки - ввести в імунні клітини нові мутантні гени. В результаті складання рецептора для "посадки" вірусу на поверхні "оперованих" клітин припиниться, і вірусні частки не зможуть заразити такі клітини. Подібна захищає терапія, мабуть, найбільш перспективна при лікуванні хворих на СНІД, хоча і вельми дорого коштує.

При лікуванні супроводжуючих СНІД ракових захворювань лікарі найчастіше вдаються до високих доз хімічних препаратів і до опромінення пухлин, що порушує кровотворення і вимагає пересадки хворим здорового кісткового мозку. А що, якщо в якості донорських кровотворних клітин пересадити хворому кістковий мозок, взятий від людей, генетично стійких до інфекції ВІЛ? Можна припустити, що після такої пересадки поширення вірусу в організмі пацієнта буде зупинено: адже донорські клітини стійкі до інфекції, оскільки не мають рецепторів, що дозволяють вірусу проникнути через клітинну мембрану. Однак цю привабливу ідею навряд чи вдасться втілити в практику повністю. Справа в тому, що імунологічні відмінності між пацієнтом і донором, як правило, призводять до відторгнення пересадженої тканини, а іноді і до більш серйозних наслідків, коли донорські клітини атакують чужорідні для них клітини реципієнта, викликаючи їх масову загибель.

словничок

Т-кілери- імунні клітини, які знищують заражені вірусом клітини.

рецептори клітин- особливі молекули на поверхні, які служать "розпізнавальним знаком" для вірусних частинок і інших клітин.

ген рецептора- ген, відповідальний за вироблення відповідного білка.

хемокіни- гормоноподобниє речовини на поверхні імунних клітин, які пригнічують розмноження вірусу в організмі.

Культура клітин- клітини, що розвиваються поза організмом, в живильному середовищі пробірки.

мутантні гени- змінені гени, які не здатні контролювати вироблення потрібного білка.

Клітини-мішені- імунні клітини, які в першу чергу вражає вірус.

Цифри і факти

Сьогодні в світі 29 мільйонів заражених вірусом імунодефіциту. 1,5 мільйона людей уже померли від викликаного цим зараженням СНІДу.

Самий неблагополучний по СНІДу регіон - Африка. В Європі лідирують Іспанія, Італія, Франція, Німеччина. З 1997 року до цих країн приєдналася Росія. На території колишнього СРСР зараженість ВІЛ розподіляється так: 70% - Україна, 18,2% - Росія, 5,4% - Білорусь, 1,9% - Молдова, 1,3% - Казахстан, інші - менше 0,5%.

К1 грудня 1997 в Росії офіційно зареєстровано близько 7000 заражених вірусом імунодефіциту, в основному при передачі інфекції статевим шляхом.

У Росії і країнах ближнього зарубіжжя існує більше 80 центрів з профілактики та боротьби зі СНІДом.