T qotillari OIV virusini yo'q qiladi. OIVning t-helperlarga ta'siri

Bezgak yoki sil kabi uzoq davom etadigan infektsiyalar bilan solishtirganda, OIVning nisbatan yosh yoshiga qaramay, virus har yili dunyo bo'ylab 30 millionga yaqin odamni yuqtiradi. Yiliga 2,5-3 million kishi orttirilgan immunitet tanqisligi sindromidan vafot etadi - bezgak bilan bir xil va sil kasalligidan ikki baravar ko'p.

O'nlab yuqori faol virusga qarshi dorilarning ixtirosi va tezkor joriy etilishi allaqachon bemorlarga uzoq vaqt davomida normal hayot kechirishga imkon berdi, ammo OIVdan to'liq davolanish haqidagi xabarlar hali ham ilmiy fantastikaga o'xshaydi. Ushbu dorilarning barchasi, bir yoki boshqa bosqichda, virusning bo'linishini sekinlashtiradi, genetik materialning yangi nusxalarini shakllantirishga yoki butun virus zarrachasini yig'ishga to'sqinlik qiladi.

Jeyms Riley va boshqalar. nashrlar Tabiat tibbiyotida butunlay boshqacha yo'ldan borishga va immunitet tizimining o'ziga virus bilan kurashishga yordam berishga qaror qildi.

Olimlar immun tizimining qotil hujayralarini retseptorning yangi varianti bilan qurollantirishdi, bu ularga virusdan ta'sirlangan hujayralarni tanib olish va yo'q qilish imkonini beradi.

Albatta, bu immunitet tizimini OIV bilan mustaqil kurashishga majburlashning birinchi urinishi emas, lekin virusning yuqori o'zgaruvchanligi va u tomonidan immunitet hujayralarining ekspluatatsiyasi, ularning ishiga putur etkazishi vaktsinalarni ishlab chiqishni juda qiyinlashtiradi. Rayli va uning hamkasblari tanadagi virus bilan zararlangan hujayralarni - qotil T hujayralarini yo'q qilish uchun maxsus ishlab chiqilgan agentlarga e'tibor berishga qaror qilishdi. Hujayra terapiyasi ko'rinishidagi shunga o'xshash yondashuv allaqachon mavjud samarali ekanligini isbotladi malign shishlarni davolashda.

Vujudimizdagi har bir hujayra yuzasida MHC I (inglizcha Major Histocompatibility Complex) deb ataladigan I tipdagi gistomoslashuv kompleksi molekulalari mavjud. Bu struktura hujayra ichida sodir bo'ladigan oqsil sintezi jarayonlari aks ettirilgan o'ziga xos "displey"dir. Har safar hujayrada yangi oqsil hosil bo'lganda, uning o'ndan o'n besh aminokislotadan iborat kichik bir qismi sirtga yuboriladi va u MHC I ning bir qismi sifatida "ko'rsatiladi".

T-qotillar tananing barcha hujayralarini doimiy ravishda "skanerlashadi" va agar ulardan birida aytib o'tilgan aminokislotalar zanjiri begona bo'lib chiqsa - T-qotillari o'qitilgan bo'lsa, ular darhol yo'q qilish uchun olinadi. Viruslar va o'smalar bilan bog'liq muammo shundaki, ular o'zlarining oqsillarini MHC Ida namoyon bo'lishdan "yashirish" ga muvaffaq bo'lishadi yoki ular shu qadar yuqori o'zgaruvchanlikka egaki, immunitet doimiy ravishda o'zgarib turadigan dushmanlarga bardosh bera olmaydi.

Immunitet tanqisligi virusi o'zining g'ayrioddiy o'zgaruvchanligi bilan mashhur, ammo unda siz haqiqatan ham o'ynay olmaydigan oqsillar mavjud. Ulardan biri p17 deb ataladi.

Virusologlar OIVni aniqlash uchun maqsad sifatida uzunligi 9 aminokislotadan iborat kichik aminokislotalarni tanladilar - 77 dan 85 gacha bo'lgan aminokislotalar - bu oqsilning SL9 kodli bo'limi. OIV infektsiyasining to'rtta holatidan uchtasida bu zanjir, albatta, hujayralar yuzasida tugaydi.

Kavkazliklarning ko'pchiligida T-hujayra retseptorlari TCR 868 ni kodlaydigan gen mavjud bo'lib, u SL9 bilan bog'langanda infektsiyalangan hujayralarni o'ldirish dasturini ishga tushiradi. Muammo shundaki, bu zanjir bilan uchrashganda ham, retseptor har doim ham unga bog'lanmaydi va juda qisqa vaqt ichida. SL9-ga xos hujayralarni ko'paytirish va OIV bilan kasallangan hujayralarni o'ldirish uchun buyruqlar kamdan-kam hollarda beriladi. Natijada, virus uni yo'q qila oladigan qotil T hujayralariga qaraganda tezroq ko'payadi.

Rayli va uning hamkasblari TCR 868 kodlovchi DNKni ajratib olishdi va bir nechta biroz boshqacha nusxalarni yaratishdi. Ushbu matritsadan o'qilgan oqsillar TCR 868 dan bir oz farq qiladi va SL9 bilan bog'lanadi. Qaysi biri yaxshiroq ekanligini aniqlash uchun olimlar hatto bu hujayralar uchun sun'iy ravishda olingan mutant oqsillar o'rtasida o'ziga xos evolyutsion raqobatni tashkil qilishdi va bu eng kuchlilarini omon qolishga majbur qilishdi.

Ba'zi ko'rsatkichlarga ko'ra, mutant-g'olib o'z nasl-nasabidan 100 baravar oshib ketdi.

Masalan, mutant retseptorlari yuzasida joylashgan qotil T-hujayraning OIV bilan kasallangan hujayra bilan bog'lanish vaqti 1 daqiqadan 2,5 soatgacha oshdi. In vitro madaniyat sharoitida bu qotil T hujayralariga OIVning ko'payishini bostirishga va hatto organizmda faqat yo'q qilish reaktsiyasini kuchaytirishi kerak bo'lgan etarli miqdordagi sitokinlarni ishlab chiqarishga imkon berdi.

Ammo, eng muhimi, mutant retseptorlari genini qotil T-genomiga kiritish, hatto o'zgartirilgan SL9 zanjirlari maqsad bo'lsa ham, xuddi shunday ta'sir ko'rsatdi.

Rayli va uning hamkasblari OITS bilan kasallangan bemorlarni davolashning yangi usulining birinchi sinovlarini kelasi yil boshida boshlashni kutishmoqda - agar sichqonlar ustida olib borilayotgan sinovlar muvaffaqiyatli chiqsa. Taxminiy davolash rejasi bugungi kunda mavjud bo'lgan o'smalarni hujayra terapiyasi usullariga o'xshaydi, bundan tashqari, shifokorlar bemorning T-qotillaridan eng mos hujayralarni tanlamaydilar, lekin ularni gen terapiyasi yordamida yaratadilar.

Taxminiy davolash sxemasi quyidagicha bo'ladi: bemordan venadan ozgina qon olinadi, bu qondan barcha qotil T hujayralari ajratiladi, so'ngra "mutant 868" ni kodlovchi gen faol shaklda ularning DNKsiga kiritiladi. hujayralar in vitro madaniyatda ko'paytiriladi va ularni bemorga qaytarib yuboradi. Natijada, OIV bilan kasallangan hujayralarni samarali tanib olish qobiliyatiga ega bo'lgan T-qotillari tanada qon oqimi orqali tarqaladi va maqsad bilan har bir uchrashuv yangi T-qotillarning paydo bo'lishiga olib keladi, bu faqat halokat reaktsiyasini kuchaytiradi. .

Gazeta.Ru bu urinishlar qanchalik samarali bo‘lishini aniq aytib beradi va olimlarning o‘zlari allaqachon o‘smalar bilan kurashish uchun yangi T-retseptorlarini yaratish uchun o‘zlari ishlab chiqqan usuldan foydalanishni rejalashtirmoqda.

OITS kasalligining rivojlanishi bir necha bosqichlardan iborat bo'lib, ular OIV titri va OIVga qarshi antikorlar soni bilan belgilanadi. Ikkinchi usul, ayniqsa, keyingi bosqichlarda, amalda immunitet mavjud bo'lmaganda, unchalik aniq emas.
Kasallikning birinchi bosqichi o'tkir deb ataladi va bu vaqtda bemorlar juda yuqumli. INFEKTSION so'ng taxminan uch hafta davomida ko'pchilik odamlar isitma, bosh og'rig'i, teri toshmasi, shishgan limfa tugunlari va noqulaylik kabi noaniq alomatlarni rivojlantiradilar. Bu vaqtda qonda virusning kontsentratsiyasi juda yuqori, u butun tanaga tarqaladi, ko'pincha mutatsiyaga uchraydi. Odatda 1 qonda kamida 800 hujayra bo'lgan CD4 limfotsitlar soni keskin kamayadi va OIV titri ortadi. Yana 1-3 hafta o'tgach, bu alomatlar asta-sekin yo'qoladi. Bu vaqtga kelib, immunitet tizimi kasallik ustidan nazoratni o'z qo'liga oldi: CD4 hujayralari boshqa T-limfotsitlarni (CD8 yoki T-qotil hujayralar) rag'batlantiradi, ular OIVni ishlab chiqaradigan infektsiyalangan hujayralarni intensiv ravishda yo'q qilishni boshlaydilar. Bundan tashqari, hujayralar tashqarisida erkin virusli zarrachalar bilan bog'lanib, ularni faolsizlantiradigan OIVga qarshi ko'p miqdordagi antikorlar hosil bo'ladi.
O'tkir fazaning oxirida faol immunitet reaktsiyasi organizmga CD4 hujayra populyatsiyasini saqlashga yordam beradi. Bu infektsiyaga qarshi keyingi kurash uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, agar CD4 hujayralari butunlay yo'q bo'lib ketgan bo'lsa, immunitet tizimi OIV tanadan butunlay olib tashlangan bo'lsa ham ularni tiklay olmaydi.
O'tkir bosqichdan keyin asemptomatik yoki surunkali bosqich yuzaga keladi, bu 10 yil yoki undan ko'proq davom etishi mumkin. Bu vaqtda kasallangan odamlar o'zlarini yaxshi his qiladilar, qondagi CD4 limfotsitlari darajasi yuqori bo'lmasa-da (1 mm3 qonda 500-750) me'yorga yaqin. Qondagi OIVning tarkibi ma'lum darajada barqarorlashadi, bu kasallikning keyingi rivojlanishi ko'p jihatdan bog'liq. Bunday holda, virus ilgari o'ylanganidek, passiv holatga o'tmaydi, balki intensiv ravishda ko'payish va immunitet tizimini yo'q qilishda davom etadi. Bemorlarning sog'lig'ining yaxshi ko'rinadigan holati immunitet tizimi CD4 limfotsitlarini juda ko'p miqdorda ishlab chiqarishi bilan izohlanadi, shuning uchun ularning qondagi tarkibi boshqa patogenlarga qarshi kurashish uchun etarli darajada saqlanadi.
Virusga qarshi uzluksiz kurashda immunitet tizimi asta-sekin susayadi va oxir-oqibat qondagi CD4 hujayralari soni tez kamayib keta boshlaydi. 1 mm3 qonda 200 ta hujayraga yetganda, OIV tashuvchilari OITS bilan kasallangan bemorlarga aylanadi. Ushbu erta simptomatik bosqich bir necha oydan bir necha yilgacha davom etishi mumkin. Ushbu davrda, odatda, OIV bilan kasallanmagan odamlar uchun xavfli bo'lmagan komorbidiyalar rivojlanadi.
Qondagi CD4 limfotsitlar soni 1 mm3 da 100 hujayradan pastga tushganda, kech simptomatik bosqich boshlanadi, bu immunitet tizimining sezilarli darajada yo'q qilinishi va og'ir og'riqli holat bilan tavsiflanadi. Bu bosqich ham bir necha oydan bir necha yilgacha davom etishi mumkin. Bemor keskin vazn yo'qotadi, doimiy charchoqni his qiladi; uning immun tizimi amalda ishlamaydi. Bir muncha vaqt o'tgach, kasallik CD4 limfotsitlar soni 1 mm3 yoki undan kamroqda 50 ga tushganda oxirgi bosqichga o'tadi. Bu bosqich 1-2 yil davom etadi, undan keyin OITS bilan bog'liq yuqumli kasalliklar yoki saraton kasalligidan o'lim sodir bo'ladi.
Kasallikning rivojlanishi bemorlarning individual xususiyatlariga juda bog'liq. Shunday qilib, birga keladigan kasalliklar CD4 limfotsitlari darajasi 200 dan ortiq bo'lganida ham paydo bo'lishi mumkin - bu holda yuqumli kasallikning kechishi bemorlarning qonidagi tarkibidan qat'i nazar, OITSga tashxis qo'yish imkonini beradi. Maxsus davolashsiz, OIV infektsiyasidan keyin umr ko'rish davomiyligi odatda 10-11 yilni tashkil qiladi, lekin ba'zi hollarda u bir yildan oshmaydi va OIV bilan kasallangan odamlarning 4-7 foizida qonda CD4 limfotsitlarining normal soni 8 yil davomida saqlanib qoladi. yoki undan ko'p, bemorlarning umri 20 yildan oshadi.

Odamning immunitet tanqisligi virusi (OIV) ga qarshi kurash to'xtamaydi va u insoniyatning hal etilmagan muammosi bo'lib qolmoqda. Davolashning zamonaviy usullari infektsiyalangan odamlarning umrini deyarli sog'lom odamlarning umr ko'rish muddatiga uzaytiradi, lekin ayni paytda ular faqat virusning ko'payishini bostiradi, to'liq davolanishga imkon bermaydi. OIV bilan kasallangan hujayralarning bir qismi o'lmaydi va virusning yashirin (yashirin) rezervuariga aylanadi. Qo'shma Shtatlar olimlari sitotoksik T hujayralarini yashirin OIV hujayralariga hujum qilishga yo'naltiradigan maxsus antikorlarni ishlab chiqdilar. Ushbu yondashuvni to'g'ridan-to'g'ri qo'llash istiqbollari aniq emas, ammo olingan natijalar OITSni to'liq davolash uchun vositalar va usullarni ishlab chiqishda muhim qadam bo'lishi mumkin.

Bispesifik antikorlarning rivojlanishi immunologiya va tibbiyotdagi, ayniqsa saraton kasalligini davolashdagi eng muhim yutuqlardan biri deb hisoblanishi mumkin. Davolashning ushbu yondashuvi XX asrning 80-yillari o'rtalarida o'rganila boshlandi va juda tez tadqiqot qilindi. in vitro katta salohiyatga ega ekanligini ko‘rsatdi. An'anaviy tabiiy antikorlardan (3-rasm) farqli o'laroq, bispesifik antikorlar ikki xil antikorlarning bo'laklaridan tashkil topgan sun'iy protein konstruktsiyalari (4-rasm) va shuning uchun ikki xil antijen bilan bog'lanadi. Ular saraton kasalligini davolash uchun eng keng tarqalgan va muvaffaqiyatli qo'llaniladi. Bunday hollarda, ular ko'pincha immun tizimining sitotoksik T hujayralarini (qotil T hujayralari) (ularning sirt antijeni CD3 orqali) yo'q qilinadigan maqsadli saraton hujayralariga (ularning sirt antijeni bilan) bog'lash uchun mo'ljallangan.

Birinchi bispesifik antikorlar aslida saraton hujayralarini nishonga olish uchun mo'ljallangan uch funktsiyali antikorlar edi (qarang. Uch funktsiyali antikorlar). Ular ikkita engil va ikkita og'ir oqsil zanjiridan iborat edi (4-rasm). Ularning har bir jufti ikki xil antikordan kelib chiqqan. Ikki antigenni bog'lash joyi (Fab, antigenni bog'lash fragmenti) ikki xil antigenni tan oldi. Doimiy hudud (immunoglobulinning kristallanadigan qismi, fragment kristallanadigan hudud) antigen bilan uchinchi bog'lanish joyini hosil qildi, shuning uchun "uch funktsiyali antikorlar" nomini oldi.

Ammo olimlarning yo'lida qiyinchiliklar paydo bo'ldi: bispesifik antikorlarni ko'p miqdorda ishlab chiqarish oson emas edi va barcha turdagi sinovlar uzoq vaqt talab qildi. Bundan tashqari, bunday antikorlardan foydalanish bir qator yon ta'sirlar bilan bog'liq bo'lib chiqdi, masalan, immunogenlik (immunitet reaktsiyasini qo'zg'atish qobiliyati), toksik moddalarning chiqarilishi, shuningdek tanadagi qisqa umr ko'rish.

Bu muammolarni hal qilish uchun keyinchalik antikor fragmentlaridan tashkil topgan boshqa turdagi bispesifik antikorlar ishlab chiqildi - kimyoviy jihatdan bog'langan Fabslardan, antigenlarni taniydigan kesilgan domenlardan, termoyadroviy oqsillardan, turli antikorlarning o'zaro bog'langan tanib olish sohalari (4-rasm). Klinik amaliyotga bispesifik antikorlarga asoslangan saratonga qarshi bir nechta dorilar allaqachon kiritilgan, masalan, bispesifik "T-hujayra mobilizatori" BiTE asosida ishlab chiqilgan va o'tkir limfoblastik leykemiyaga qarshi qo'llaniladigan Catumaxomab va Blinatumomab.

Shuni ta'kidlash kerakki, birinchi marta OIVni ishlab chiqaruvchi hujayralarga qarshi bispesifik antikorlar 25 yil oldin ishlab chiqilgan, ammo ular nomukammal edi va davolash vositasi sifatida ishlatilmadi (qarang: J. Berg va boshq., 1991. Vositachi bo'lgan bispesifik antikorlar. har qanday shtammning inson immunitet tanqisligi virusi bilan kasallangan hujayralarni o'ldirish va A. Traunecker va boshq., 1991. Bispesifik yagona zanjirli molekulalar (Janusins) OIV bilan kasallangan hujayralardagi sitotoksik limfotsitlarni maqsad qilib oladi). Bu samarali antiviral preparatlar hali ishlab chiqilmagan va tadqiqotchilar OIVga qarshi kurashning turli usullarini sinab ko'rgan bir paytda edi. Muhokama qilingan maqolalar mualliflari yanada ko'proq davom etdilar: bispesifik antikorlarning konstruktsiyalari yanada mukammallashdi va eng muhimi, ular yashirin OIV rezervuarlariga qarshi qaratilgan.

Ikkala jamoa ham bispesifik antikorlarning xususiyatlarini ishlab chiqish va o'rganishni tasvirlaydi, bunda OIV sirt antijeni gp120ga antikor fragmentlari hujayra immunitetining muhim tarkibiy qismi bo'lgan CD3 T-qotillarining sirt antijeniga antikor fragmentlari bilan birlashtiriladi. Hisoblash, saratonga qarshi antikorlar misolida bo'lgani kabi, bunday konstruktsiya T-qotillarni OIV bilan kasallangan hujayralarga "tortib oladi", bu esa ularni yo'q qiladi (5-rasm va 6-rasm).

Ikkala tadqiqotning falsafasi bir xil bo'lsa-da, ulardagi antikorlarning konstruktsiyalari bir oz farq qiladi (A. Pegu va boshqalar guruhida. Bu yanada mukammalroq ko'rinadi). Gap shundaki, "T-hujayra + antikor" kompleksi yashirin OIV rezervuarlarini tan olishi uchun ularni virusning sirt oqsillarini ishlab chiqarishga qo'zg'atish kerak. Guruh ishida J. Sung va boshqalar. bunga hujayralarni davolash orqali erishildi in vitro fitohemagglutinin - o'simlik kelib chiqishi oqsili, giston deasetilaza fermentining inhibitori. Guruh ishida A. Pegu va boshqalar. Bunday "provokatsiya" kerak emas edi: ularning bispesifik antikorlari yashirin OIV hujayralarida virusning sirt oqsillarini ishlab chiqarishni qo'zg'atishi mumkin edi. Ishlab chiqilgan tizimlar samarali o'ldirish uchun ko'rsatildi in vitro Bemorlardan olingan yashirin OIV hujayralari va infektsiyalangan hujayralar.

Ikkala ishning mualliflari ular tomonidan yaratilgan bispesifik antikorlar OIVning yashirin rezervuarlarini yo'q qilish uchun samarali immunoterapevtik vositaga aylanishi mumkinligiga ishonishadi. Ilmiy hamjamiyat ham, butun jamiyat ham OIVdan to‘liq davolanishga qaratilgan tadqiqotlarni olqishlashi va qo‘llab-quvvatlashi kerak. Ammo bu holda, tavsiflangan yondashuvni klinik qo'llash istiqbollari hali aniq emas, qo'shimcha batafsil tadqiqotlar talab qilinadi. Ta'riflangan tadqiqotlar o'tkazildi in vitro va erishilgan ta'sirlar tanada qay darajada sodir bo'lishi ma'lum emas. Ma'lumki, begona antikorlar bilan immunoterapiya organizmda ushbu antikorlarga qarshi immunitet reaktsiyasini keltirib chiqaradi. Va bunday yon ta'sir aslida guruh A. Pegu va boshqalar tomonidan kuzatilgan. maymunlar ustida o'tkazilgan tajribalarda.

Sog'lom hujayralarga zarar bermasdan yashirin infektsiyalangan hujayralarda OIV antijenlarini ishlab chiqarishni qo'zg'atadigan vosita hali noma'lum. Bundan tashqari, OIVning yashirin rezervuarlari, masalan, markaziy asab tizimida joylashgan bo'lishi mumkin, bu erda qon-miya to'sig'i mavjudligi sababli oqsil molekulalarining kirib borishi qiyin. Umuman olganda, u hali ham olingan natijalarni qo'llashdan juda uzoq va ko'proq tadqiqotlar o'tkazish kerak. Shunga qaramay, muhokama qilinayotgan ish OIVni to'liq yo'q qilish vositalari va usullarini ishlab chiqish yo'lidagi muhim qadam bo'lib tuyuladi.

Manbalar:
1) Julia A. M. Sung va boshqalar. Dual-affinity Re-targeting oqsillari yashirincha OIV yuqtirgan hujayralarning T-hujayralari vositachiligidagi sitolizini boshqaradi. Klinik tadqiqotlar jurnali. 2015. V. 125. B. 4077-4090.
2) Amarendra Pegu va boshqalar. OIV-1 bilan yashirin infektsiyalangan inson CD4 hujayralarining faollashishi va lizisi // Tabiat bilan aloqa... 2015. V. 6. Maqola raqami: 8447.
3) Duglas D. Richman. OIV: O'ldirish orqali davolash // Tabiat... 2015. V. 528. B. 198-199. (Muhokama qilinayotgan maqolalar uchun mashhur konspekt.)

Vyacheslav Kalinin

A. LUSHNIKOVA, biologiya fanlari nomzodi. Scientific Americandan moslashtirilgan.

Odamning immunitet tanqisligi virusi (OIV) 1983 yilda birdaniga ikkita laboratoriyada: Fransiyadagi Paster institutida Lyuk Montanye rahbarligida va Milliy saraton institutida (AQSh) Robert Gallo va uning hamkorlari tomonidan topilgan. Endi OIV dahshatli kasallikni, “XX asr vabosi” – OITSni (bu nom “orttirilgan immunitet tanqisligi sindromi” degan ma’noni anglatadi) keltirib chiqarishiga hech kimda shubha yo‘q. Biroq, o'n yildan ortiq tadqiqot tarixida ushbu kasallikning rivojlanishi bilan bog'liq ko'plab sirlar to'plangan. Misol uchun, immunitet tanqisligi virusi bilan kasallangan ba'zi odamlarda kasallik belgilari bir necha yildan keyin paydo bo'ladi yoki umuman ko'rinmaydi. OITSga chidamli odamlar bor ekan. Qanchadan-qancha odamlarga yoqadi, ularda qanday xususiyatlar bor, bu dahshatli kasallikni davolashning kaliti emasmi? Chop etilgan maqola ushbu savollarga javob berishga harakat qiladi.

Inson immunitet tanqisligi virusi shunday ishlaydi. Uning ichida irsiy material - ikkita RNK molekulasi, sirtida - qobiq oqsillari.

Oddiy immunitetga ega bo'lgan odamda CD8 retseptorlari molekulasini o'z yuzasida olib yuruvchi qotil hujayralar gormonga o'xshash kimokinlarni chiqaradi.

Agar odamda normal CCR5 geni bo'lsa, u holda ushbu genning nazorati ostida maqsadli hujayralarda protein ishlab chiqariladi, u boshqa protein (CD4) bilan birga hujayradagi immunitet tanqisligi virusi uchun "qo'nish joyi" bo'lib xizmat qiladi. sirt.

Pichandagi igna

Genetika olimlari sichqonlardagi ba'zi viruslarga, masalan, leykemiya virusiga qarshilik ko'rsatadigan genlarni uzoq vaqtdan beri bilishgan. Ammo bunday genlar odamlarda mavjudmi va agar shunday bo'lsa, ularning OITSdan himoyalanishdagi roli qanday?

Stiven O "Brayan va Maykl Din va ularning AQSh Milliy saraton institutidagi hamkasblari ko'p yillar davomida odamlarda bunday genlarni izlashdi.

80-yillarning boshlarida amerikalik olimlar u yoki bu sabablarga ko'ra immunitet tanqisligi virusi bilan kasallanishi mumkin bo'lgan ko'plab odamlarni o'rganishdi. Ular minglab qon namunalarini tahlil qilishdi va tushunarsiz bo'lib tuyuladigan hodisani aniqladilar: tekshirilganlarning 10-25 foizida virus umuman aniqlanmaydi va OIV tashuvchilarning taxminan 1 foizi nisbatan sog'lom, ularda OITS belgilari yo'q yoki juda zaif va immunitet tizimi Yaxshi. Ba'zi odamlarda virusga qandaydir qarshilik bormi? Va agar shunday bo'lsa, bu nima bilan bog'liq?

Laboratoriya sichqonlari, kalamushlar, gvineya cho'chqalari va quyonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, turli virusli infektsiyalarga qarshilik ko'pincha genlarning butun majmuasi bilan belgilanadi. Ma'lum bo'lishicha, xuddi shunday mexanizm odamning immunitet tanqisligi virusiga chidamliligini aniqlaydi.

Ma'lumki, ko'plab genlar ma'lum oqsillarni ishlab chiqarish uchun javobgardir. Ko'pincha bir xil gen bir nechta modifikatsiyalangan variantlarda mavjud bo'ladi. Bunday "ko'p qirrali" genlar polimorf deb ataladi va ularning variantlari hujayrada boshqacha harakat qiladigan turli xil oqsillarni ishlab chiqarish uchun javobgar bo'lishi mumkin.

Turli xil gen to'plamlarini tashuvchi sichqonlarning viruslarga sezuvchanligini va kam sonli gen variantlariga ega sichqonlarni solishtirganda, olimlar genetik jihatdan ko'proq heterojen hayvonlar bo'lsa, ular virus bilan kamroq kasallanadi degan xulosaga kelishdi. Bunday holda, genetik jihatdan xilma-xil inson populyatsiyalarida OIVga qarshilikni aniqlaydigan gen variantlari juda tez-tez uchrab turishi kerak deb taxmin qilish mumkin. Turli millatlarga mansub amerikaliklar orasida OITS bilan kasallanishning tahlili yana bir xususiyatni aniqladi: kelib chiqishi yevropalik amerikaliklar ancha chidamli, afrikalik va osiyoliklar esa nolga yaqin qarshilikka ega. Bunday farqlarni qanday izohlash mumkin?

Bu savolga javob 80-yillarning o'rtalarida San-Fransiskodagi Kaliforniya universitetidan amerikalik virusolog Jey Levi tomonidan taklif qilingan. Levi va uning hamkasblari organizmning qaysi hujayralari virus bilan kasallanganligini aniqlashga harakat qilishdi. Ular virus immunitet hujayralarini yuqtirgandan so'ng, ular qotil T hujayralari deb ataladigan boshqa turdagi immunitet hujayralari tomonidan osongina tan olinishini aniqladilar. Qotillar virus bilan kasallangan hujayralarni yo'q qiladi, bu virusning ko'payishini oldini oladi. Qotil hujayralar yuzasida maxsus molekula - CD8 retseptorlari mavjud. U, xuddi qabul qiluvchi antenna kabi, virus bilan zararlangan hujayralar signallarini “tanadi” va qotil hujayralar ularni yo‘q qiladi. Agar CD8 molekulasini olib yuruvchi barcha hujayralar qondan chiqarilsa, tez orada tanada ko'plab virusli zarralar topiladi, virus tez ko'payadi va limfotsitlar yo'q qilinadi. Bu yechimning kalitimi?

1995 yilda R.Gallo boshchiligidagi bir guruh amerikalik olimlar CD8 molekulalarini olib yuruvchi qotil hujayralarda hosil bo'ladigan va OIVning ko'payishini inhibe qiluvchi moddalarni aniqladilar. Himoya moddalari kimokinlar deb ataladigan gormonga o'xshash molekulalar bo'lib chiqdi. Bu hujayralar yallig'lanish yoki infektsiya joyiga sayohat qilganda, immun hujayralar yuzasida retseptor molekulalariga biriktirilgan kichik oqsillardir. Virusli zarralar immunitet hujayralariga kirib boradigan "eshik" ni topish, ya'ni kimokinlarning qaysi retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilishini tushunish uchun qoldi.

Immun hujayralarining Axilles tovoni

Kimyokinlar kashf etilgandan ko'p o'tmay, AQShning Bethesda shahridagi Allergiya va yuqumli kasalliklar milliy instituti biokimyogi Edvard Berger birinchi navbatda virus tomonidan hujumga uchragan immunitet hujayralarida murakkab oqsilni topdi (ular maqsadli hujayralar deb ataladi). Bu oqsil, go'yo hujayralar membranalariga kirib boradi va virusli zarralarning immunitet hujayralarining qobig'i bilan "qo'nishi" va birlashishiga yordam beradi. Berger bu oqsilni "fusin" deb atadi, inglizcha füzyon - termoyadroviy so'zdan. Fusinning kimyokin retseptorlari oqsillari bilan bog'liqligi ma'lum bo'ldi. Bu protein virus kirib boradigan immunitet hujayralari uchun shlyuz bo'lib xizmat qilmaydimi? Bunday holda, boshqa moddaning fusin bilan o'zaro ta'siri virusli zarralarning hujayraga kirishini yopadi: qulfning qudug'iga kalit kiritilganligini va virusli "bo'shliq" yo'qolganini tasavvur qiling. Aftidan, hamma narsa joyiga tushib qolgan va kimyokin - fusin - OIV o'rtasidagi munosabatlar endi shubhalanmaydi. Ammo bu sxema virus bilan kasallangan barcha turdagi hujayralar uchun to'g'rimi?

Molekulyar biologlar hujayralar yuzasida sodir bo'layotgan voqealarning murakkab chigalini ochib berishar ekan, genetiklar odamlarda immunitet tanqisligi virusiga qarshilik ko'rsatadigan genlarni qidirishni davom ettirdilar. Milliy saraton institutining amerikalik tadqiqotchilari OIV bilan kasallangan yuzlab bemorlardan qon hujayralari va turli to'qimalar madaniyatini olishdi. Qarshilik genlarini qidirish uchun bu hujayralardan DNK ajratilgan.

Bu vazifa qanchalik qiyinligini tushunish uchun inson xromosomalarida 100 mingga yaqin turli genlar mavjudligini eslash kifoya. Ushbu genlarning hatto yuzdan birini sinab ko'rish bir necha yillik mashaqqatli mehnatni talab qiladi. Olimlar virus asosan hujum qiladigan hujayralarga, ya'ni maqsadli hujayralarga e'tibor qaratganlarida nomzod genlar doirasi sezilarli darajada toraydi.

Ko'p noma'lumli tenglama

Immunitet tanqisligi virusining xususiyatlaridan biri shundaki, uning genlari zararlangan hujayraning irsiy moddasiga kiritiladi va u erda ma'lum vaqt "yashiradi". Bu hujayra o'sadi va ko'payar ekan, virus genlari hujayraning o'z genlari bilan birga ko'payadi. Keyin ular qiz hujayralariga kirib, ularni yuqtiradilar.

OIV infektsiyasini yuqtirish xavfi yuqori bo'lgan ko'plab odamlardan virus bilan kasallanganlar va bemorlar bilan doimiy aloqada bo'lishiga qaramay, OIV tashuvchisi bo'lmaganlar tanlangan. Yuqtirilganlar orasida nisbatan sog'lom va tez rivojlanayotgan OITS belgilari bo'lgan odamlar guruhlari aniqlandi, ular birga keladigan kasalliklar: pnevmoniya, teri saratoni va boshqalar. Olimlar virusning inson tanasi bilan o'zaro ta'sirining turli xil variantlarini o'rganishdi. Ushbu o'zaro ta'sirning turli natijalari, ko'rinishidan, tekshirilgan odamlardagi genlar to'plamiga bog'liq edi.

Ma'lum bo'lishicha, OITSga chidamli odamlarda immun hujayraga kirish uchun virus biriktiradigan molekula bo'lgan kimokin retseptorlari uchun mutatsiyaga uchragan, o'zgartirilgan genlar mavjud. Ular immun hujayra bilan virus bilan aloqa qila olmaydi, chunki "qabul qiluvchi qurilma" yo'q.

Shu bilan birga belgiyalik olimlar Maykl Simpson va Mark Parmentier boshqa retseptor uchun genni ajratib olishdi. Bu immunitet hujayralari yuzasida OIV bilan bog'lanish uchun retseptor bo'lib xizmat qiladigan oqsil bo'lib chiqdi. Faqatgina ushbu ikki retseptor molekulalarining immun hujayra yuzasida o'zaro ta'siri virus uchun "qo'nish joyi" hosil qiladi.

Shunday qilib, hujayralarni immunitet tanqisligi virusi bilan yuqtirishda asosiy aybdorlar CCR5 va CD4 deb ataladigan retseptor molekulalaridir. Savol tug'ildi: OIVga chidamlilik paytida bu retseptorlar bilan nima sodir bo'ladi?

1996 yil iyul oyida Saraton institutidan amerikalik tadqiqotchi Meri Karrington CCR5 retseptorlari uchun normal gen u tekshirgan bemorlarning atigi beshdan birida topilganligini xabar qildi. Ikki ming bemor orasida ushbu genning variantlarini qidirish hayratlanarli natijalar berdi. Ma'lum bo'lishicha, virusni yuqtirmagan odamlarning 3 foizida bemorlar bilan aloqa qilishiga qaramay, CCR5 retseptorlari geni o'zgargan, mutant. Masalan, Nyu-Yorklik ikki gomoseksualni - sog'lom, kasallanganlar bilan aloqa qilishiga qaramay, ularning hujayralarida virusli zarralar bilan o'zaro ta'sir o'tkaza olmaydigan mutant CCR5 oqsili hosil bo'lganligi ma'lum bo'ldi. Shunga o'xshash genetik variantlar faqat yevropalik amerikaliklarda yoki G'arbiy Osiyodan kelgan immigrantlarda topilgan, Afrika va Sharqiy osiyolik amerikaliklar esa "himoya" genlarini topmagan.

Shuningdek, ma'lum bo'lishicha, ba'zi bemorlarning infektsiyaga chidamliligi, agar ular "tejamkor" mutatsiyani faqat ota-onalaridan biridan olgan bo'lsa, vaqtinchalik bo'ladi. Infektsiyadan bir necha yil o'tgach, bunday bemorlarning qonida immun hujayralari soni 5 barobar kamaydi va bu fonda OITS bilan bog'liq asoratlar paydo bo'ldi. Shunday qilib, bir vaqtning o'zida faqat ikkita mutant genning tashuvchilari OIVga qarshi immunitetga ega edilar.

Ammo bitta mutant genga ega bo'lganlarda OITS belgilari ikkita oddiy genga ega bo'lganlarga qaraganda sekinroq rivojlandi va bunday bemorlar davolanishga yaxshi javob berishdi.

Davomi bor

Yaqinda tadqiqotchilar turli xil o'ta agressiv viruslarni topdilar. Bunday viruslar bilan kasallangan odamlar OIVga qarshilik ko'rsatadigan ikkita mutant gen mavjudligi bilan ham saqlanib qolmaydi.

Bu OIVga chidamli genlarni qidirishni davom ettirishga majbur qiladi. Yaqinda amerikalik tadqiqotchilar O "Brian va M. Din va uning hamkasblari odamlarda faqat bitta nusxada bo'lishi bilan OITS rivojlanishini 2-3 yil yoki undan ko'proqqa kechiktiradigan genni aniqladilar. Bu yangi qurol paydo bo'lganligini anglatadimi? Ehtimol, olimlar OIV sirlari ustidan yana bir pardani ochishdi va bu shifokorlarga “XX asr vabosi” ga davo izlashda yordam beradi. Osiyolik amerikaliklar, mutant genlar topilmadi, ammo shunga qaramay, kasallanganlar bilan aloqada bo'lgan sog'lom odamlarning kichik guruhlari mavjud.Bu immunitet tizimini dahshatli infektsiyadan himoya qilish uchun boshqa genlar mavjudligini ko'rsatadi.Hozircha bu faqat mumkin. Turli xil inson populyatsiyalari o'zlarining genetik himoya tizimlarini ishlab chiqqan deb faraz qildilar.Aftidan, boshqa yuqumli kasalliklar, jumladan, virusli gepatit uchun ham virus-patogenlarga chidamlilik genlari mavjud. icita. So'nggi yillarda olib borilgan tadqiqotlar OITSga qarshi kurash kabi hal qilib bo'lmaydigan muammoga yechim topishga umid berdi. OIVga qarshi kurashda kim g'olib bo'ladi - inson, kelajak ko'rsatadi.

Sog'liqni saqlash uchun fan

OITSNI QANDAY DAVOLASH MUMKIN. QIDIRUV STRATEGIYASI

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar natijalari nafaqat OITS bilan shug'ullanadigan olimlar va amaliyotchilarni, balki farmatsevtlarni ham bu haqda o'ylashga majbur qildi. Ilgari asosiy e'tibor virusga qarshi infektsiyani birgalikda davolashga qaratilgan edi. Ular hujayradagi virusning ko'payishiga to'sqinlik qiluvchi dorilarni qo'llashdi: neviparin va atevirdin. Bu OIV teskari transkriptaza ingibitorlari deb ataladigan guruh bo'lib, virusning irsiy materialining immunitet hujayralarining DNKsiga kirishiga to'sqinlik qiladi. Kasallikni bartaraf etish uchun ular zidovudin, didanozin va stavudin kabi nukleozid analoglari bilan birlashtiriladi. Biroq, bu dorilar zaharli va tanaga yon ta'sir ko'rsatadi, shuning uchun ularni optimal deb hisoblash mumkin emas. Ular tobora ko'proq OIVga ta'sir qilish uchun yaxshiroq vositalar bilan almashtirilmoqda.

Yaqinda hujayra yuzasiga virusli zarralarning "qo'nishi" ning oldini olish mumkin bo'ldi. Ma'lumki, bu jarayon virusli oqsil gp120 ning hujayra retseptorlari bilan bog'lanishi tufayli sodir bo'ladi. Kimyokinlar yordamida OIV bilan bog'lanish joylarini sun'iy blokirovka qilish hujayralarni OIV infektsiyasidan himoya qilishi kerak. Buning uchun siz maxsus bloker preparatlarini ishlab chiqishingiz kerak.

Yana bir usul - "qo'nish joyini" yaratadigan CCR5 retseptorlari bilan bog'lanadigan antikorlarni olish. Bunday antikorlar ushbu retseptorlarning virus bilan o'zaro ta'siriga aralashib, OIVning hujayralarga kirishiga to'sqinlik qiladi. Bundan tashqari, CCR5 molekulalarining bo'laklari tanaga kiritilishi mumkin. Bunga javoban immunitet tizimi ushbu oqsilga antikorlar ishlab chiqarishni boshlaydi, bu esa virusli zarralarning unga kirishiga to'sqinlik qiladi.

Virusli zarralarni xavfsiz qilishning eng qimmat yo'li immunitet hujayralariga yangi mutant genlarni kiritishdir. Natijada, "operatsiya qilingan" hujayralar yuzasiga virusning "qo'nishi" uchun retseptorning yig'ilishi to'xtaydi va virus zarralari bunday hujayralarni yuqtira olmaydi. Bunday mudofaa terapiyasi OITS bilan kasallangan bemorlarni davolashda eng istiqbolli bo'lib ko'rinadi, garchi bu juda qimmatga tushadi.

OITS bilan birga keladigan saraton kasalliklarini davolashda shifokorlar ko'pincha kimyoviy moddalarning yuqori dozalariga va o'simtalarning nurlanishiga murojaat qilishadi, bu esa gematopoezni buzadi va sog'lom suyak iligi transplantatsiyasini talab qiladi. Ammo donor gematopoetik hujayralar sifatida OIV infektsiyasiga genetik jihatdan chidamli odamlardan olingan suyak iligi bemorga ko'chirilsa-chi? Taxmin qilish mumkinki, bunday transplantatsiyadan so'ng bemorning tanasida virusning tarqalishi to'xtatiladi: axir, donor hujayralar infektsiyaga chidamli, chunki ularda virusning hujayra membranasiga kirishiga imkon beruvchi retseptorlari yo'q. Biroq, bu jozibali g'oyani amalda to'liq amalga oshirish dargumon. Gap shundaki, bemor va donor o'rtasidagi immunologik farqlar, qoida tariqasida, transplantatsiya qilingan to'qimalarning rad etilishiga olib keladi va ba'zida donor hujayralar ularga begona retsipientning hujayralariga hujum qilib, ularning ommaviy nobud bo'lishiga olib keladi.

Lug'at

T qotillar- virus bilan kasallangan hujayralarni yo'q qiladigan immunitet hujayralari.

Hujayra retseptorlari- virusli zarralar va boshqa hujayralar uchun "identifikatsiya belgisi" bo'lib xizmat qiladigan sirtdagi maxsus molekulalar.

Retseptor geni- tegishli protein ishlab chiqarish uchun mas'ul bo'lgan gen.

Kimyokinlar- organizmdagi virusning ko'payishini bostiradigan immunitet hujayralari yuzasida gormonga o'xshash moddalar.

Hujayra madaniyati- tanadan tashqarida, probirkaning madaniy muhitida rivojlanadigan hujayralar.

Mutant genlar- kerakli protein ishlab chiqarishni nazorat qila olmaydigan o'zgartirilgan genlar.

Maqsadli hujayralar- birinchi navbatda virus ta'sir qiladigan immunitet hujayralari.

Raqamlar va faktlar

Bugungi kunda dunyoda immunitet tanqisligi virusi bilan kasallangan 29 million kishi bor. 1,5 million odam allaqachon ushbu infektsiyadan kelib chiqqan OITS infektsiyasidan vafot etgan.

OITSdan eng koʻp zarar koʻrgan mintaqa Afrika hisoblanadi. Yevropada esa Ispaniya, Italiya, Fransiya, Germaniya yetakchilik qilmoqda. 1997 yildan beri Rossiya bu davlatlarga qo'shildi. Sobiq SSSR hududida OIV infektsiyasi quyidagicha taqsimlanadi: 70% - Ukraina, 18,2% - Rossiya, 5,4% - Belarusiya, 1,9% - Moldova, 1,3% - Qozog'iston, qolganlari - 0,5% dan kam.

1997 yil 1 dekabrga kelib, Rossiyada immunitet tanqisligi virusi bilan kasallangan 7000 ga yaqin odam, asosan, jinsiy yo'l bilan rasmiy ravishda ro'yxatga olingan.

Rossiya va qo‘shni davlatlarda 80 dan ortiq OITSning oldini olish va nazorat qilish markazlari mavjud.